Votubia 2 mg Tabletten z.Herst.e.Suspens.z.Einneh.

• refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (tuberous sclerosis complex, TSC)
  • Begleittherapie bei Patienten >/= 2 Jahre mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC)
• subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC)
  • erwachsene und pädiatrische Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC), die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist
  • Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens
  • ein weiterer klinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt

• refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (TSC); subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) in Zusammenhang mit einer TSC
  • sorgfältige Dosistitration
  • wirksame und verträgliche Dosierungen je nach Patient unterschiedlich
  • gleichzeitige antiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser Variabilität beitragen
  • individuelle Dosierung auf Grundlage der Körperoberfläche (KOF) nach der Dubois-Formel:
    • KOF = (W^0,425 ×H^0,725) × 0,007184
      • Gewicht (W) in kg; Körpergröße (H) in cm
  • Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei SEGA assoziiert mit TSC
    • initial: 4,5 mg / m²
    • auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen wird für Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und < 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg / m² empfohlen
    • ggf. Kombination verschiedener Stärken, um gewünschte Dosierung zu erhalten
    • Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und für solche mit Leberfunktionsstörungen
  • Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei TSC mit refraktären Krampfanfällen
    • Alter < 6 Jahre
      • Initialdosis ohne gleichzeitige Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
        • 6 mg / m²
      • Initialdosis bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/ P-GP-Induktors
        • 9 mg / m²
    • Alter >/= 6 Jahre
      • Initialdosis ohne gleichzeitige Gabe eines CYP3A4/P-GP-Induktors
        • 5 mg / m²
      • Initialdosis bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4/ P-GP-Induktors
        • 8 mg / m²
    • ggf. Kombination verschiedener Stärken, um gewünschte Dosierung zu erhalten
    • Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit Krampfanfällen entsprechen jenen für Erwachsene, außer bei Patienten im Alter ab 2 Jahren und bis unter 6 Jahren und für solche mit Leberfunktionsstörungen
  • Überwachung der Dosis
    • Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut mind. 1 Woche nach Beginn der Behandlung bestimmen
    • Dosierung so einstellen, dass Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng / ml erreicht werden
    • Dosiserhöhung in Abhängigkeit von der Verträglichkeit, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit optimale Wirksamkeit zu erzielen
  • Titration
    • individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 - 4 mg titriert werden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen
    • bei der Planung der Dosistitration Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und aktuelle Talkonzentration berücksichtigen
    • als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
      • neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration / aktuelle Konzentration)
    • Beispiel s. Fachinformation
  • Langzeitbeobachtung
    • bei Patienten mit TSC, die ein SEGA haben: ca. 3 Mon. nach Behandlungsbeginn SEGA-Volumen bestimmen und Dosis ggf. anpassen
      • Veränderungen des SEGA-Volumens, die entsprechenden Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit berücksichtigen
    • Patienten mit TSC, die ein SEGA haben, und bei Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen
      • bei Erreichen einer stabilen Dosis
        • Patienten mit sich ändernder KOF
          • Überprüfung der Talkonzentrationen alle 3 - 6 Monate für die Dauer der Behandlung
        • Patienten mit stabiler KOF
          • Überprüfung der Talkonzentration alle 6 - 12 Monate für die Dauer der Behandlung
  • Behandlungsdauer
    • so lange wie klin. Nutzen beobachtet wird oder bis nichtakzeptable Toxizität auftritt
  • falls eine Dosis ausgelassen wurde:
    • keine zusätzliche Dosis einnehmen
    • nächste Einnahme erst wieder zum nächsten üblichen Einnahmezeitpunkt
  • Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen
    • evtl. Dosisreduktion und/oder vorübergehende Therapieunterbrechung erforderlich
    • bei Nebenwirkungen mit Grad 1: üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich
    • ggf. bei Dosisreduktion: eine um ca. 50% niedrigere Dosis als die zuvor verabreichte Tagesdosis geben
    • falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke reduziert wird: Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung ziehen
  • Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen
    • nicht-infektiöse Pneumonitis
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2
          • Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf </= Grad 1 erwägen
            • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
            • falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzusetzen
        • Grad 3
          • Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf </= Grad 1
            • erneute Gabe mit geringerer Dosis (ca. 50%) erwägen
            • wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen
        • Grad 4
          • Absetzen des Arzneimittels
    • Stomatitis
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1
            • erneute Gabe in gleicher Dosierung
          • wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung zu </= Grad 1 zu unterbrechen
            • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
        • Grad 3
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf </= Grad 1
            • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
        • Grad 4
          • Absetzen des Arzneimittels
    • andere nicht-hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Stoffwechselereignisse)
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2
          • bei tolerierbarer Toxizität: keine Dosisanpassung erforderlich
          • wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 erfolgen
            • erneute Gabe in gleicher Dosierung
          • wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 zu unterbrechen
            • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
        • Grad 3
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1
            • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%) erwägen
          • wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen
        • Grad 4
          • Absetzen des Arzneimittels
    • Stoffwechselereignisse (z. B. Hyperglykämie, Dyslipidämie)
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2
          • keine Dosisanpassung erforderlich
        • Grad 3
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung
          • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
        • Grad 4
          • Absetzen des Arzneimittels
    • Thrombozytopenie
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2 (< 75, >/= 50 × 10⁹/l)
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 (>/= 75 × 10⁹/l)
          • erneute Gabe in gleicher Dosierung
        • Grad 3 und 4 (< 50 × 10⁹/l)
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 1 (>/= 75 × 10⁹/l)
          • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
    • Neutropenie
      • Schweregrad¹:
        • Grad 2 (>/= 1 × 10⁹/l)
          • keine Dosisanpassung erforderlich
        • Grad 3 (< 1, >/= 0,5 × 10⁹/l)
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1 × 10⁹/l)
          • erneute Gabe in gleicher Dosierung
        • Grad 4 (< 0,5 × 10⁹/l)
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1 × 10⁹/l)
          • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
    • febrile Neutropenie
      • Schweregrad¹:
        • Grad 3
          • vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf </= Grad 2 (>/= 1,25 × 10⁹/l) und kein Fieber
          • erneute Gabe in einer niedrigeren Dosierung (ca. 50%)
        • Grad 4
          • Absetzen
    • ¹ Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0" des National Cancer Institutes (NCI)
  • therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode erforderlich
    • Talkonzentration bestimmen
      • mind. 1 Woche nach Behandlungsbeginn
      • nach jeder Änderung der Dosis oder der Darreichungsform
      • nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP-3A4-Inhibitoren oder
      • nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh)
    • Talkonzentrationen 2 - 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktoren bestimmen (natürliche Abbauzeit der induzierten Enzyme muss in Betracht gezogen werden)
    • während der Behandlung möglichst immer dieselbe Bestimmungsmethode und das gleiche Labor verwenden
  • Wechseln der Darreichungsformen
    • unterschiedliche Darreichungsformen nicht austauschbar und nicht kombinierbar
      • je nach Eignung für die zu behandelnde Indikation dieselbe Darreichungsform durchgehend verwenden
    • beim Wechsel der Darreichungsformen
      • nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen Darreichungsform verwenden
      • Everolimus-Talkonzentration mind. nach 1 Woche bestimmen

Dosisanpassungen

• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • TSC und SEGA
    • Kinder < 1 Jahr: Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetisches Profil nicht erwiesen, keine Daten
  • TSC und refraktäre Krampfanfälle
    • Kinder < 2 Jahre
      • Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetisches Profil nicht erwiesen
      • zurzeit vorliegende Daten sind begrenzt, eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden
  • Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung auf Wachstum und pubertäre Entwicklung
• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Patienten >/= 18 Jahre
    • leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A):
      • 75 % der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke)
    • mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B):
      • 50 % der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke)
    • schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C):
      • Anwendung nur nach Nutzen-Risiko Abwägung
      • max. 25 % der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke)
    • Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut mind. 1 Woche nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden
  • Patienten < 18 Jahre
    • nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und Leberfunktionsstörungen

• Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycin-Derivate

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Pneumonie, einschließlich Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)
    • Harnwegsinfektionen
    • Sinusitis
    • Pharyngitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Otitis media
    • Zellulitis
    • Streptokokken-Pharyngitis
    • virale Gastroenteritis
    • Gingivitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Herpes zoster
    • Sepsis
    • virale Bronchitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Neutropenie
    • Leukopenie
    • Thrombozytopenie
    • Lymphopenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
    • Hypercholesterinämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertriglyzeridämie
    • Hyperlipidämie
    • Hypophosphatämie
    • Hyperglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
    • Aggression
    • Reizbarkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysgeusie
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herzinsuffizienz
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lymphödem
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Blutungs-Ereignisse
    • Lungenembolie
    • tiefe Venenthrombose
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Husten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
    • Pneumonitis
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Stomatitis
    • Mundulzera
    • aphthöse Ulzera
    • Durchfall
    • Erbrechen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Zungenulzera
    • Lippenulzera
    • Obstipation
    • Übelkeit
    • abdominale Schmerzen
    • Blähungen
    • Zahnschmerzen
    • Gastritis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Zahnfleischschmerzen
    • Glossitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag
    • Akne
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erythematöser Hautausschlag
    • Erythem
    • Hauttrockenheit
    • akneförmige Dermatitis
    • Pruritus
    • Alopezie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
    • generalisierter Hautausschlag
    • makulopapulöser Hautausschlag
    • makulärer Hautausschlag
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Wundheilungsstörungen
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rhabdomyolyse
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Proteinurie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen, einschließliche letalem Ausgang
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Amenorrhoe
    • unregelmäßige Menstruation
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Menorrhagie
    • Ovarialzysten
    • Vaginalblutungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verzögerte Menstruation
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pyrexie
    • Müdigkeit
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
    • Anstieg des luteinisierenden Hormons im Blut
    • Gewichtsverlust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erhöhung des Serumkreatinins
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom)
    • Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen

Kinder und Jugendliche

• Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren im Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen, über die bei Kindern < 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde

• Behandlungseinleitung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von TSC-Patienten und therapeutischem Arzneimittelmonitoring
• Einnahme 1mal / Tag immer zur gleichen Tageszeit
• immer entweder zusammen mit oder ohne Nahrung
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nur als Suspension eingenommen werden
  • nicht im Ganzen schlucken, kauen oder zerkleinern
  • Suspension kann entweder in einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen oder in einem kleinen Glas hergestellt werden
  • Herstellung der Suspension nur mit Wasser
  • darauf achten, dass die gesamte Dosis eingenommen wird
  • Suspension unmittelbar nach der Zubereitung einnehmen
  • wenn sie nicht innerhalb von 30 Min. bei Verwendung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bzw. nicht innerhalb von 60 Min. bei Verwendung eines kleinen Glases eingenommen wird, ist die Suspension zu verwerfen und es muss eine neue Suspension zubereitet werden
• weitere Hinweise zur Handhabung s. Fachinformation

• Frauen, die Everolimus einnehmen, sollten während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen
• im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten leicht in die Milch laktierender Ratten über
• nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird

• Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen
• keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetustoxizität, gezeigt
  • das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt
• Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, z.B.
    • nicht östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle
    • Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis
    • Hysterektomie
    • Tubenligatur
    • vollständige Abstinenz
    • Barriere-Methoden (zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation)
    • intrauterine Methoden (IUD)
    • und/oder Sterilisation von Mann oder Frau
  • männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen
• Fertilität
  • das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten sekundäre Amenorrhoe und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet
  • präklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Everolimus beeinträchtigt werden könnte

• nicht infektiöse Pneumonitis
  • bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus
  • Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) sehr häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben
  • einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich
  • Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden
  • opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis- jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)
    • sollten als Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden
  • Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden
  • bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen
    • kann die Behandlung mit Everolimus ohne Dosisänderung fortgesetzt werden
  • wenn mäßige Symptome auftreten
    • sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist; Einsatz von Corticosteroiden kann angezeigt sein
    • danach kann die Behandlung mit Everolimus mit einer um ca. 50 % reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden
  • in Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis
    • sollte die Behandlung mit Everolimus abgesetzt werden
    • Einsatz von Corticosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome angezeigt sein
    • danach kann die Behandlung mit Everolimus entsprechend der individuellen klinischen Situation mit einer um ca. 50 % reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden
  • bei Patienten, die Corticosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen
    • kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht gezogen werden
• Infektionen
  • Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen
    • lokale und systemische Infektionen, z.B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)- Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, bei Patienten unter Everolimus beschrieben
    • einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis hin zur Sepsis [einschließlich septischer Schock], respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten tödlich
  • Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie informiert sein
    • vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everolimus begonnen wird
    • während der Einnahme von Everolimus aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion achten
    • wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Everolimus zu erwägen
  • wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird
    • ist die Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln
  • Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)
    • bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)- Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet
    • PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Corticosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein
    • Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet
• gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
  • bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen
• Stomatitis
  • Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus
    • Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf
  • eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Everolimus und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, corticosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann
    • Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, corticosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten
    • Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können
  • Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird v.a. bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen
  • Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist
• Blutungen
  • in onkologischen Indikationen schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet
  • keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet
  • Vorsicht bei bei Patienten, die Everolimus einnehmen, v.a. bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte
  • Angehörige der Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungen während der Behandlung sein, v.a. wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen
• Fälle von Nierenversagen
  • unter Everolimus Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang
  • Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, v.a. wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten
• Labortests und Überwachung
  • Nierenfunktion
    • Anstieg des Serum-Kreatinins (meist geringfügig) und Proteinurie unter Everolimus berichtet
    • Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen
  • Serumglucose
    • Hyperglykämie bei Patienten, die Everolimus einnahmen, berichtet
    • Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen
      • häufigere Kontrolle empfohlen, wenn Everolimus gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten
    • wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden
  • Serumlipide
    • Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) unter Everolimus berichtet
    • sowohl Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen
  • hämatologische Parameter
    • Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten möglich
    • Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen
• Wechselwirkungen
  • gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Multidrug- Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden
  • wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann
    • sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden
    • Überwachung der Talspiegel von Everolimus und eine Dosisanpassung von Everolimus können erforderlich sein
  • gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren
    • führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus
    • zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden
    • gleichzeitige Behandlung mit Everolimus und starken Inhibitoren daher nicht empfohlen
  • wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Everolimus nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden
    • wenn Everolimus zusammen mit oral gegebenen CYP3A4- Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid- Derivaten oder Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Everolimus nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten
    • ab 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außer wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt
    • unter 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und C)
• Impfungen
  • Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden
  • bei Kindern und Jugendlichen, die keine unmittelbare Behandlung benötigen, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendviren entsprechend der lokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird
• Komplikationen bei der Wundheilung
  • verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus
  • daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus geboten
• Komplikationen bei Strahlentherapie
  • schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde
    • deshalb Vorsicht bei Patienten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie- induzierten Toxizität kommen kann
  • außerdem über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten
    • falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden