Xagrid 0.5 mg Hartkapseln

• Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl
  • bei Risikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie, die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte Thrombozytenzahl durch ihre derzeitige Therapie nicht auf ein akzeptables Maß gesenkt werden kann
  • Risikopatient mit essenzieller Thrombozythämie = Patient mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:
    • > 60 Jahre alt oder
    • Thrombozytenzahl > 1000 x 10⁹/l oder
    • thrombohämorrhagische Ereignisse in der Anamnese

• Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl
  • intial: 1 Kapsel (0,5 mg Anagrelid) 2mal / Tag über mind. 1 Woche
  • anschließend Dosistitration auf individueller Basis
    • Zielwert: < 600 x 10⁹/l
    • Idealwert: 150 - 400 x 10⁹/l
  • Dosiserhöhung darf in keiner Woche 0,5 mg Anagrelid / Tag überschreiten
  • max. Einzeldosis: 5 Kapseln (2,5 mg Anagrelid)
  • während der klinischen Entwicklung wurden Dosen von 10 mg / Tag verwendet
  • bei Anfangsdosis > 1 mg / Tag:
    • Thrombozytenzahl ermitteln:
      • 1. Behandlungswoche: alle 2 Tage
      • anschließend: mind. 1mal / Woche bis eine stabile Erhaltungsdosis erreicht ist
  • normalerweise Senkung der Thrombozytenzahl innerhalb von 14 - 21 Tagen nach Behandlungsbeginn
  • bei den meisten Patienten angemessenes therapeutisches Ansprechen bei einer Dosierung von 1 - 3 mg / Tag

Dosisanpassung

• ältere Patienten:
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • jedoch erhöhte Inzidenz schwerer Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale Wirkungen)
• Nierenschäden
  • begrenzte pharmakokinetische Daten vorhanden
  • Nutzen und Risiko vor Behandlung abwägen
  • individuelle Dosistitration
  • mittelgradige oder schwere Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 50 ml / Min.): kontraindiziert
• Leberschäden
  • begrenzte pharmakokinetischen Daten vorhanden
  • leicht eingeschränkte Leberfunktion: Nutzen-Risiko-Abwägung
  • mittelgradige oder schwere Leberschädung: kontraindiziert
• Kinder und Jugendliche
  • begrenzte Datenlage (Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht erwiesen)
  • Anwendung mit Vorsicht
  • keine spezifischen Leitlinien für Kinder und Jugendliche vorhanden, daher gelten die diagnostischen Kriterien der WHO für die Diagnose von ET bei Erwachsenen auch als relevant für Kinder und Jugendliche
  • diagnostische Leitlinien für essenzielle Thrombozythämie müssen sorgfältig beachtet werden, und in Fällen, in denen Unsicherheit besteht, sollte die Diagnose in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden
  • dabei sollte eine Unterscheidung zwischen hereditärer und sekundärer Thrombozytose getroffen werden, was eine genetische Analyse und Knochenmarkbiopsie einschließen kann
  • bei pädiatrischen Hochrisiko-Patienten wird im typischen Fall eine zytoreduktive Therapie in Erwägung gezogen
  • eine Behandlung mit Anagrelid sollte nur dann initiiert werden, wenn der Patient Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit zeigt oder an Thrombose leidet
  • nach Einleitung der Behandlung müssen Nutzen und Risiken der Anagrelid-Therapie in regelmäßigen Abständen überwacht und der Bedarf für die Fortsetzung der Behandlung muss regelmäßig evaluiert werden
  • Thrombozyten-Zielwerte werden vom behandelnden Arzt für jeden Patienten individuell festgelegt
  • bei pädiatrischen Patienten, die nach ca. 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Behandlung ansprechen: Absetzen der Behandlung erwägen
  • eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden

• Überempfindlichkeit gegen Anagrelid
• kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Grad 3 mit negativer Nutzen / Risiko-Bewertung
  • Grad 4 nach den Kriterien der South West Oncology Group
• Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung
• Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 50 ml / Min.)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Ekchymose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Blutungen
    • Hämatome
• Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flüssigkeitsretention
    • Ödeme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gewichtsabnahme
    • Gewichtszunahme
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Parästhesie
    • Schlafstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depression
    • Amnesie
    • Verwirrung
    • Schlaflosigkeit
    • Hypästhesie
    • Nervosität
    • Mundtrockenheit
    • Migräne
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Dysarthrie
    • Somnolenz
    • Koordinationsanomalien
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hirninfarkt
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sehfähigkeitsanomalien
    • Konjunktivitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Diplopie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tinnitus
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
    • Palpitationen
    • Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • ventrikuläre Tachykardie
    • supraventrikuläre Tachykardie
    • (kongestive) Herzinsuffizienz
    • Vorhofflimmern
    • Arrhythmie
    • Synkope
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Myokardinfarkt
    • Kardiomyopathie
    • Kardiomegalie
    • Perikarderguss
    • Angina pectoris
    • orthostatische Hypotonie
    • Vasodilatation
    • Prinzmetal-Angina
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Torsade de pointes
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • pulmonale Hypertonie
    • Pneumonie
    • Pleuraeffusion
    • Dyspnoe
    • Atemwegsinfektion
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Lungeninfiltrate
    • Asthma
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • interstitielle Lungenerkrankung einschließlich Pneumonitis und allergische Alveolitis
    • Lungenfibrose
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
    • Flatulenz
    • Dyspepsie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • gastrointestinale Blutungen
    • Pankreatitis
    • Anorexie
    • Obstipation
    • Magen-Darm-Störungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Colitis
    • Gastritis
    • Zahnfleischbluten
    • Appetitlosigkeit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Leberenzyme
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hepatitis
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschläge
    • Ekzem
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
    • Pruritus
    • Hautverfärbungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • trockene Haut
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rückenschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Impotenz
    • Niereninsuffizienz
    • Harnwegsinfektion
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Nierenversagen
    • Nykturie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • tubulointerstitielle Nephritis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Müdigkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schmerzen (im Brustkorb)
    • Fieber
    • Schüttelfrost
    • Unwohlsein
    • Schwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • grippeähnliches Syndrom
    • Schmerzen
    • Asthenie
• Untersuchungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhte Kreatininkonzentration im Blut

• zum Einnehmen
• Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden
• sie dürfen nicht zerdrückt und der Inhalt darf nicht in einer Flüssigkeit verdünnt werden

• Stillen soll während der Behandlung mit Anagrelid unterbrochen werden
• nicht bekannt, ob Anagrelid / Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• zur Verfügung stehende Daten vom Tier zeigten, dass Anagrelid / Metaboliten in die Milch übergehen
• Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen
• keine adäquaten Daten zu Anwendung bei Schwangeren
• wird Anagrelid während der Schwangerschaft verwendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger
  • auf die potenziellen Risiken für den Fetus hinweisen
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • sollten während der Behandlung mit Anagrelid entsprechende Verhütungsmethoden anwenden
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionstoxizität gezeigt
  • potenzielles Risiko für Menschen ist unbekannt
• Fertilität
  • keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vorliegend
  • bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt
  • bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen

• Leberschädigung
  • potenzielle Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden
  • Anwendung bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-fache des oberen Normalgrenzwerts) wird nicht empfohlen
  • bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen sind insbesondere zu Beginn der Therapie häufige Kontrollen der Leberwerte erforderlich
• Nierenschädigung
  • potenzielle Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden
  • bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen sind insbesondere zu Beginn der Therapie häufige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich
• Thromboserisiko
  • abruptes Absetzen der Behandlung muss vermieden werden
    • Risiko eines plötzlichen Anstiegs der Thrombozytenzahl
    • dies könnte zu potenziell tödlichen thrombotischen Komplikationen, wie einem Hirninfarkt, führen
  • Patienten müssen darauf hingewiesen werden wie sie
    • frühe Anzeichen und Symptome erkennen können, die auf thrombotische Komplikationen, wie z. B. einen Hirninfarkt, hindeuten
    • im Falle des Auftretens von Symptomen medizinische Hilfe in Anspruch nehmen
• Absetzen der Behandlung
  • Thrombozyten sollten regelmäßig überwacht werden
    • bei einer Dosisunterbrechung oder einem Behandlungsabbruch kann der Wiederanstieg der Thrombozytenzahl variieren
      • die Thrombozytenzahl erhöht sich innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen
      • es kann jedoch auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinaus kommen
• Überwachung
  • Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten einschließlich
    • vollständigen Blutbildes (Hämoglobin und Leukozyten- und Thrombozytenzahl)
    • Tests zur Bewertung der Leberfunktion (ALT und AST)
    • Nierenfunktion (Serumkreatinin und Harnstoff)
    • Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Calcium)
• kardiovaskuläre Wirkungen
  • Berichte über schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse, darunter Fälle von
    • Torsade de pointes
    • ventrikulärer Tachykardie
    • Kardiomyopathie
    • Kardiomegalie
    • Herzinsuffizienz
  • Vorsicht geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, wie z. B.
    • angeborenes Long-QT-Syndrom
    • bekannte Vorgeschichte mit erworbener QTc-Verlängerung
    • Arzneimittel, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen können
    • Hypokaliämie
  • Vorsicht geboten bei Populationen, bei denen es u. U. zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (C_max) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, wie z. B.
    • bei beeinträchtigter Leberfunktion
    • bei der Anwendung mit CYP1A2-Inhibitoren
  • ratsam, Patienten engmaschig auf eine Wirkung auf das QTc-Intervall zu überwachen
  • es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Anagrelid-Behandlung eine kardiovaskuläre Voruntersuchung, inklusive Ausgangs-EKG und Echokardiographie durchzuführen
  • regelmäßige Überwachung aller Patienten während der Therapie auf Anhaltspunkte für kardiovaskuläre Wirkungen (z. B. EKG oder Echokardiographie), die eine weitere kardiovaskuläre Untersuchung und Abklärung erforderlich machen könnten
  • Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid korrigiert werden
    • während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen erforderlich
  • Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung
    • aufgrund seiner positiv inotropen und chronotropen Wirkungen Anagrelid mit Vorsicht anwenden
    • Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III
  • Patienten ohne Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit Normalbefunden bei der kardiovaskulären Voruntersuchung
    • bei diesen Patienten kam es auch zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen
  • Anagrelid sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt
• Nebenwirkungen
  • Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet
    • durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0,5 bis 1,0 mg Anagrelid) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab
• pulmonale Hypertonie
  • Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet
  • vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrunde liegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden
• Kinder und Jugendliche
  • nur sehr begrenzte Daten vorliegend
  • nur mit Vorsicht anwenden
  • wie bei Erwachsenen sollten vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung ein großes Blutbild erstellt sowie die Herz-, Leber- und Nierenfunktion überprüft werden
  • Krankheit kann zu Myelofibrose oder AML fortschreiten
    • Rate dieser Progression nicht bekannt, aber bei Kindern ist der Krankheitsverlauf länger und es kann daher ein erhöhtes Risiko für eine maligne Entartung im Vergleich zu Erwachsenen bestehen
  • Kinder sollten regelmäßig nach entsprechenden klinischen Standardpraktiken, wie z. B. körperlichen Untersuchungen, Beurteilungen der relevanten Krankheitsmarker und Knochenmarkbiopsien auf das Fortschreiten der Erkrankung überwacht werden
  • etwaige Auffälligkeiten sollten umgehend abgeklärt werden und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie u. a.
    • eine Senkung der Dosis oder
    • eine Unterbrechung der Behandlung oder
    • ein Abbruch der Behandlung
• klinisch relevante Wechselwirkungen
  • Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III (PDE III)
  • gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und anderen PDE III-Hemmern wie Milrinon, Amrinon, Enoximon, Olprinon und Cilostazol wird nicht empfohlen
  • gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden Blutungsereignissen in Verbindung gebracht