Xaluprine 20 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Erwachsene, Jugendliche und Kinder

• akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Basiseinheit: 1 ml Suspension enthält 20 mg Mercaptopurin (als 1 H₂O)

• akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder
    • Hinweise
      • individuelle Dosisanpassung gemäß dem verwendeten Behandlungsprotokoll
      • Dosis richtet sich nach der umsichtig überwachten Hämatotoxizität und variiert je nach Behandlungsphase zwischen 25 - 75 mg / m² Körperoberfläche (KOF) / Tag
      • Patienten mit reduzierter oder fehlender Aktivität der Enzyme Thiopurinmethyltransferase (TPMT) oder Nudix-Hydrolase 15 (NUDT15)
        • niedrigere Dosierung (s. Dosisanpassung)
    • Tabelle
      • 25 mg / m²
        • KOF (m²): 0,20 - 0,29
          • Dosis (mg): 6
          • Menge (ml): 0,3
        • KOF (m²): 0,30 - 0,36
          • Dosis (mg): 8
          • Menge (ml): 0,4
        • KOF (m²): 0,37 - 0,43
          • Dosis (mg): 10
          • Menge (ml): 0,5
        • KOF (m²): 0,44 - 0,51
          • Dosis (mg): 12
          • Menge (ml): 0,6
        • KOF (m²): 0,52 - 0,60
          • Dosis (mg): 14
          • Menge (ml): 0,7
        • KOF (m²): 0,61 - 0,68
          • Dosis (mg): 16
          • Menge (ml): 0,8
        • KOF (m²): 0,69 - 0,75
          • Dosis (mg): 18
          • Menge (ml): 0,9
        • KOF (m²): 0,76 - 0,84
          • Dosis (mg): 20
          • Menge (ml): 1,0
        • KOF (m²): 0,85 - 0,99
          • Dosis (mg): 24
          • Menge (ml): 1,2
        • KOF (m²): 1,0 - 1,16
          • Dosis (mg): 28
          • Menge (ml): 1,4
        • KOF (m²): 1,17 - 1,33
          • Dosis (mg): 32
          • Menge (ml): 1,6
        • KOF (m²): 1,34 - 1,49
          • Dosis (mg): 36
          • Menge (ml): 1,8
        • KOF (m²): 1,50 - 1,64
          • Dosis (mg): 40
          • Menge (ml): 2,0
        • KOF (m²): 1,65 - 1,73
          • Dosis (mg): 44
          • Menge (ml): 2,2
      • 50 mg / m²
        • KOF (m²): 0,20 - 0,23
          • Dosis (mg): 10
          • Menge (ml): 0,5
        • KOF (m²): 0,24 - 0,26
          • Dosis (mg): 12
          • Menge (ml): 0,6
        • KOF (m²): 0,27 - 0,29
          • Dosis (mg): 14
          • Menge (ml): 0,7
        • KOF (m²): 0,30 - 0,33
          • Dosis (mg): 16
          • Menge (ml): 0,8
        • KOF (m²): 0,34 - 0,37
          • Dosis (mg): 18
          • Menge (ml): 0,9
        • KOF (m²): 0,40 - 0,44
          • Dosis (mg): 20
          • Menge (ml): 1,0
        • KOF (m²): 0,45 - 0,50
          • Dosis (mg): 24
          • Menge (ml): 1,2
        • KOF (m²): 0,51 - 0,58
          • Dosis (mg): 28
          • Menge (ml): 1,4
        • KOF (m²): 0,59 - 0,66
          • Dosis (mg): 32
          • Menge (ml): 1,6
        • KOF (m²): 0,67 - 0,74
          • Dosis (mg): 36
          • Menge (ml): 1,8
        • KOF (m²): 0,75 - 0,82
          • Dosis (mg): 40
          • Menge (ml): 2,0
        • KOF (m²): 0,83 - 0,90
          • Dosis (mg): 44
          • Menge (ml): 2,2
        • KOF (m²): 0,91 - 0,98
          • Dosis (mg): 48
          • Menge (ml): 2,4
        • KOF (m²): 0,99 - 1,06
          • Dosis (mg): 52
          • Menge (ml): 2,6
        • KOF (m²): 1,07 - 1,13
          • Dosis (mg): 56
          • Menge (ml): 2,8
        • KOF (m²): 1,14 - 1,22
          • Dosis (mg): 60
          • Menge (ml): 3,0
        • KOF (m²): 1,23 - 1,31
          • Dosis (mg): 64
          • Menge (ml): 3,2
        • KOF (m²): 1,32 - 1,38
          • Dosis (mg): 68
          • Menge (ml): 3,4
        • KOF (m²): 1,39 - 1,46
          • Dosis (mg): 72
          • Menge (ml): 3,6
        • KOF (m²): 1,47 - 1,55
          • Dosis (mg): 76
          • Menge (ml): 3,8
        • KOF (m²): 1,56 - 1,63
          • Dosis (mg): 80
          • Menge (ml): 4,0
        • KOF (m²): 1,64 - 1,70
          • Dosis (mg): 84
          • Menge (ml): 4,2
        • KOF (m²): 1,71 - 1,73
          • Dosis (mg): 88
          • Menge (ml): 4,4
      • 75 mg / m²
        • KOF (m²): 0,20 - 0,23
          • Dosis (mg): 16
          • Menge (ml): 0,8
        • KOF (m²): 0,24 - 0,26
          • Dosis (mg): 20
          • Menge (ml): 1,0
        • KOF (m²): 0,27 - 0,34
          • Dosis (mg): 24
          • Menge (ml): 1,2
        • KOF (m²): 0,35 - 0,39
          • Dosis (mg): 28
          • Menge (ml): 1,4
        • KOF (m²): 0,40 - 0,43
          • Dosis (mg): 32
          • Menge (ml): 1,6
        • KOF (m²): 0,44 - 0,49
          • Dosis (mg): 36
          • Menge (ml): 1,8
        • KOF (m²): 0,50 - 0,55
          • Dosis (mg): 40
          • Menge (ml): 2,0
        • KOF (m²): 0,56 - 0,60
          • Dosis (mg): 44
          • Menge (ml): 2,2
        • KOF (m²): 0,61 - 0,65
          • Dosis (mg): 48
          • Menge (ml): 2,4
        • KOF (m²): 0,66 - 0,70
          • Dosis (mg): 52
          • Menge (ml): 2,6
        • KOF (m²): 0,71 - 0,75
          • Dosis (mg): 56
          • Menge (ml): 2,8
        • KOF (m²): 0,76 - 0,81
          • Dosis (mg): 60
          • Menge (ml): 3,0
        • KOF (m²): 0,82 - 0,86
          • Dosis (mg): 64
          • Menge (ml): 3,2
        • KOF (m²): 0,87 - 0,92
          • Dosis (mg): 68
          • Menge (ml): 3,4
        • KOF (m²): 0,93 - 0,97
          • Dosis (mg): 72
          • Menge (ml): 3,6
        • KOF (m²): 0,98 - 1,03
          • Dosis (mg): 76
          • Menge (ml): 3,8
        • KOF (m²): 1,04 - 1,08
          • Dosis (mg): 80
          • Menge (ml): 4,0
        • KOF (m²): 1,09 - 1,13
          • Dosis (mg): 84
          • Menge (ml): 4,2
        • KOF (m²): 1,14 - 1,18
          • Dosis (mg): 88
          • Menge (ml): 4,4
        • KOF (m²): 1,19 - 1,24
          • Dosis (mg): 92
          • Menge (ml): 4,6
        • KOF (m²): 1,25- 1,29
          • Dosis (mg): 96
          • Menge (ml): 4,8
        • KOF (m²): 1,30 - 1,35
          • Dosis (mg): 100
          • Menge (ml): 5,0
        • KOF (m²): 1,36 - 1,40
          • Dosis (mg): 104
          • Menge (ml): 5,2
        • KOF (m²): 1,41 - 1,46
          • Dosis (mg): 108
          • Menge (ml): 5,4
        • KOF (m²): 1,47 - 1,51
          • Dosis (mg): 112
          • Menge (ml): 5,6
        • KOF (m²): 1,52 - 1,57
          • Dosis (mg): 116
          • Menge (ml): 5,8
        • KOF (m²): 1,58 - 1,62
          • Dosis (mg): 120
          • Menge (ml): 6,0
        • KOF (m²): 1,63 - 1,67
          • Dosis (mg): 124
          • Menge (ml): 6,2
        • KOF (m²): 1,68 - 1,73
          • Dosis (mg): 128
          • Menge (ml): 6,4

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine spezifischen Studien
  • Überwachung der Nieren- und Leberfunktion, ggf. Dosisreduktion beim Vorliegen einer Funktionseinschränkung
• Nierenfunktionsstörung
  • keine speziellen Dosisempfehlungen (keine Untersuchungen)
  • ggf. Reduktion der Anfangsdosen da langsamere Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite und damit stärkere kumulative Wirkung möglich
  • engmaschige Überwachungen der Patienten auf dosisabhängige Nebenwirkungen
• Leberfunktionsstörung
  • keine speziellen Dosisempfehlungen (keine Untersuchungen)
  • ggf. Reduktion der Anfangsdosen, da reduzierte Elimination von Mercaptopurin möglich
  • engmaschige Überwachungen der Patienten auf dosisabhängige Nebenwirkungen
• Umstellung von Tablette auf Suspension zum Einnehmen und umgekehrt
  • Suspension zum Einnehmen und Tabletten sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent
  • nach einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen wird eine verstärkte hämatologische Überwachung empfohlen
• Kombination mit Xanthinoxidasehemmern
  • Allopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer hemmen den Abbau von Mercaptopurin
  • bei gleichzeitiger Allopurinolgabe: Reduktion auf ein Viertel der üblichen Mercaptopurin-Dosis
  • Vermeiden anderer Xanthinoxidasehemmer
• Patienten mit der TPMT-Variante
  • Mercaptopurin wird von dem polymorphen Enzym TPMT metabolisiert
  • Patienten mit geringer oder fehlender angeborener TPMT-Aktivität
    • es besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Toxizität durch konventionelle Dosen von Mercaptopurin
    • erhebliche Dosisreduktion erforderlich
  • Patienten können mittels TPMT-Genotypisierung oder -Phänotypisierung identifiziert werden
  • TPMT-Testung kann nicht hämatologische Überwachung bei Patienten, die Xaluprine erhalten, ersetzen
  • optimale Anfangsdosis für homozygot defiziente Patienten ist nicht ermittelt worden
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität durch angeborenes, mutiertes NUDT15-Gen möglich
  • Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten mit homozygoter NUDT15-Variante
  • Genotypisierung vor Behandlungsbeginn zur Bestimmung NUDT15-Variante empfohlen
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte in jedem Fall erforderlich

• Überempfindlichkeit gegen Mercaptopurin
• gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff
• während der Behandlung darf nicht gestillt werden
• aufgrund der schwerwiegenden Natur der akuten lymphatischen Leukämie gibt es für Mercaptopurin keine weiteren absoluten Gegenanzeigen

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • bakterielle und virale Infektionen
    • Infektionen, die mit Neutropenie in Verbindung stehen
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Neoplasien, einschließlich
      • lymphoproliferativer Erkrankungen
      • Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere)
      • Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere)
      • In-situ-Karzinom der Cervix uteri
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Sekundäre Leukämie
    • Myelodysplasie
    • hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (nicht zugelassene Indikation), die Mercaptopurin in Kombination mit Anti-TNF-Substanzen erhielten
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Knochenmarkdepression
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Manifestationen wurden berichtet:
      • Arthralgie
      • Hautausschlag
      • Arzneimittelfieber
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Manifestationen wurden berichtet:
      • Gesichtsödem
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anorexie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoglykämie (bei Kindern und Jugendlichen)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit / Nausea
    • Erbrechen
    • Stomatitis
    • Pankreatitis bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (nicht zugelassene Indikation)
    • Diarrhö
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Mundgeschwüre / orale Ulzeration
    • Pankreatitis (in der zugelassenen Indikation)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Darmgeschwüre
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Cholestase / Leberstauung
    • Hepatotoxizität
      • histologische Befunde beim Menschen zeigten Lebernekrose und Gallenstau
      • durch Überwachung mittels Leberfunktionstests kann eine Hepatotoxizität frühzeitig erkannt werden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • hepatische Nekrose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • portale Hypertonie bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (nicht zugelassene Indikation)
    • noduläre regenerative Hyperplasie bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (nicht zugelassene Indikation)
    • sinusoidales Obstruktionssyndrom bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten (nicht zugelassene Indikation)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Alopezie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Lichtempfindlichkeitsreaktion
    • Erythema nodosum
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • transitorische Oligospermie

• zur oralen Anwendung
• vor Entnahme der Suspension: Dosis redispergieren, durch mind. 30 Sek. langes kräftiges Schütteln
• Einnahme
  • mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen, Art der Anwendung sollte immer gleich bleiben
  • nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten
    • Xaluprine mind. 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einnehmen
  • Tagesdosis von Xaluprine abends einnehmen
    • Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Mercaptopurin zeigen tagesrhythmische Schwankungen
    • abendliche Einnahme kann verglichen mit der morgendlichen Einnahme das Rückfallrisiko senken

• während der Behandlung darf nicht gestillt werden
• Mercaptopurin im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten

• Behandlung mit Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, insbesondere während des 1. Trimenons
  • in jedem einzelnen Fall müssen die Risiken für das ungeborene Kind gegenüber dem zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden
  • Mercaptopurin darf Patientinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden
• erhebliche transplazentare und transamniotische Übertragung von Mercaptopurin und seinen Metaboliten von der Mutter auf den Fötus nachgewiesen
• maternale Exposition
  • Berichte über Frühgeburten und niedrige Geburtsgewichte, sowie über kongenitale Anomalien und spontanen Fehlgeburten nach maternaler Exposition
  • nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien
    • mannigfaltige kongenitale Anomalien beobachtet
  • darüber hinaus wurden gesunde Nachkommen nach Mercaptopurin-Therapie während der Schwangerschaft geboren
    • insbesondere wenn es vor der Empfängnis oder nach dem 1. Trimenon als Einzelchemotherapeutikum verabreicht wurde
  • neuere epidemiologische Untersuchung deutet jedoch darauf hin, dass bei Frauen, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin ausgesetzt sind, kein erhöhtes Risiko von Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht bei termingerechten Neugeborenen oder kongenitalen Anomalien besteht
• paternale Exposition
  • Berichte über kongenitale Anomalien und spontanen Fehlgeburten nach paternaler Exposition
• Neugeborene von Frauen, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin ausgesetzt waren
  • auf hämatologische Veränderungen und Störungen des Immunsystems überwachen
• tierexperimentelle Studien
  • zeigen embryotoxische und embryoletale Wirkung
  • zeigen Reproduktionstoxizität (potenzielles Risiko für den Menschen größtenteils unbekannt)
• Kontrazeption bei Frauen und Männern
  • kein eindeutiger Beleg für die Teratogenität von Mercaptopurin beim Menschen
  • sexuell aktive Frauen und Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung effektive Kontrazeptiva verwenden und keine Kinder zeugen
  • bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie genetische Beratung empfohlen
• Fertilität
  • Auswirkung einer Mercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität unbekannt
  • Berichte über erfolgreich verlaufende Vater- bzw. Mutterschaften nach einer Chemotherapie mit Mercaptopurin während der Kindheit oder der Adoleszenz
  • transitorische Oligospermie nach Exposition gegenüber Mercaptopurin (in Kombination mit Corticosteroiden) berichtet

• Mercaptopurin ist ein aktives Zytostatikum
  • nur zur Verwendung unter der Leitung von in der Anwendung dieser Therapeutika erfahrenen Ärzten vorgesehen
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen
  • Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen
    • Immunisierung mit Lebendimpfstoffen daher bei bei Patienten mit ALL oder AML nicht empfohlen
  • in allen Fällen sollten Patienten in Remission keine Lebendimpfstoffe erhalten, bis davon ausgegangen wird, dass der Patient auf die Impfung ansprechen kann
  • Intervall zwischen Absetzen der Chemotherapie und der Wiederherstellung der Fähigkeit des Patienten auf die Impfung anzusprechen, hängt von der Intensität und Art, der die Immunsuppression verursachenden Arzneimittel, der Grunderkrankung und anderen Faktoren ab
• Zytotoxizität und hämatologische Überwachung
  • Behandlung mit Mercaptopurin bewirkt Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt
    • während der Remissionseinleitung Blutbild häufig (täglich) überwachen
    • während der (Erhaltungs-)therapie regelmäßige Kontrolle des Blutbilds / der hämatologischen Parameter, einschließlich der Thrombozytenzahl, durchführen
    • bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen
    • nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von Mercaptopurin wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen
  • bei den ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Zellzahlen
    • Therapie muss unverzüglich unterbrochen werden, da auch nach Absetzen des Mercaptopurins noch mit einer weiteren Verschlechterung des Blutbildes zu rechnen ist
    • bei rechtzeitigem Absetzen ist Knochenmarksuppression reversibel
  • während der Remissionseinleitung bei AML durchlaufen Patienten häufig eine Phase relativer Knochenmarksaplasie
    • ausreichende unterstützende Maßnahmen für diese Patienten sollten zur Verfügung stehen
• Kombination mit Methotrexat
  • bei Kombination mit Methotrexat (20 mg Methotrexat / m² oral) um 31 % erhöhte AUC von Mercaptopurin beobachtet, wodurch das Risiko einer Myelotoxizität erhöht wird
  • Dosis von Mercaptopurin sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit > 20 mg Methotrexat / m² reduziert werden
• Hepatotoxizität
  • wegen der hepatotoxischen Wirkung des Mercaptopurins sollte während der Behandlung wöchentlich die Leberfunktion überprüft werden
    • insbesondere die Plasmaspiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) können prädiktiv für einen Behandlungsabbruch aufgrund von Hepatotoxizität sein
    • häufigere Kontrollen erforderlich bei Patienten mit vorgeschädigter Leber oder bei gleichzeitiger Einnahme von hepatotoxisch wirkenden Arzneimitteln
  • Inzidenz einer Hepatotoxizität schwankt erheblich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist jedoch bei Überschreitung der empfohlenen Dosis häufiger zu beobachten
  • Hepatotoxizität gewöhnlich reversibel, wenn die Therapie mit Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird
    • dennoch tödliche Leberschädigungen aufgetreten
  • Patient sollte angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen eines Ikterus Mercaptopurin sofort abzusetzen
• renale Toxizität / Tumorlysesyndrom
  • wenn es während der Remissionsinduktion zu einer raschen Lyse von Zellen kommt
    • Harnsäurespiegel im Blut und Urin sollten überwacht werden, da sich eine Hyperurikämie und / oder Hyperurikosämie entwickeln kann, wodurch die Gefahr einer Harnsäurenephropathie besteht
  • durch Hydration und Urinalkalisierung können potenzielle renale Komplikationen vermindert werden
• Patienten mit einer angeborenen Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz
  • können ungewöhnlich empfindlich gegenüber der myelosuppressiven Wirkung von Mercaptopurin sein
    • neigen zur Entwicklung einer raschen Knochenmarkdepression nach Beginn der Behandlung mit Mercaptopurin
  • Problem kann durch gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die TPMT hemmen, wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, verstärkt werden
  • Tests zum Nachweis eines TPMT-Mangels verfügbar
    • diese Tests identifizieren allerdings nicht alle Patienten mit einem Risiko einer schweren Toxizität
    • deshalb engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich
  • Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel
    • im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduktion erforderlich, um Entwicklung einer lebensbedrohlichen Knochenmarksuppression zu vermeiden
  • Personen, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen Zytostatika erhielten
    • möglicher Zusammenhang zwischen verminderter TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien sowie Myelodysplasie berichtet
  • nachweisbare Enzymaktivität
    • bei ca. 0,3 % (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität
    • etwa 10 % der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf
    • fast 90 % der Individuen haben eine normale TPMT-Aktivität
    • es kann auch eine Gruppe von etwa 2 % bestehen, die eine sehr hohe TPMT-Aktivität aufweist
• Pankreatitis bei Off-Label-Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung
  • häufiges Auftreten von Pankreatitis, bei Patienten, die wegen der nicht zugelassenen Indikation entzündlicher Darmerkrankung behandelt wurden
• Mutagenität und Karzinogenität
  • bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Mercaptopurin, höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen
    • insbesondere
      • Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere)
      • Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere)
      • In-situ-Karzinome der Cervix uteri
    • erhöhtes Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen
    • Absetzen der Immunosuppression führt unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung
    • Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine)
      • sollte mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte
    • Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen
  • vermehrte Chromosomenaberrationen
    • vermehrte Chromosomenaberrationen in den peripheren Lymphozyten von Leukämiepatienten, bei einem Patienten mit Nierenzellkarzinom, der eine ungenannte Dosis von Mercaptopurin erhielt, und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die mit Dosen von 0,4 - 1,0 mg Mercaptopurin / kg / Tag behandelt wurden, beobachtet
  • Karzinogenität
    • aufgrund seiner Wirkung auf die zelluläre Desoxyribonukleinsäure (DNA) ist Mercaptopurin potenziell karzinogen
    • theoretisches Risiko der Karzinogenese bei dieser Behandlung berücksichtigen
  • akute nicht-lymphatische Leukämie
    • zwei Patienten, die eine Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln für nicht-neoplastische Erkrankungen erhielten, entwickelten eine akute nicht-lymphatische Leukämie
    • Bericht über einen Patienten mit Pyoderma gangrenosum, der eine akute nicht-lymphoblastische Leukämie einige Zeit nach der Behandlung mit Mercaptopurin entwickelte
      • unklar, ob diese Leukämie einen Teil des natürlichen Verlaufs der Erkrankung des Patienten bildete, oder ob Mercaptopurin bei ihrem Ausbruch eine ursächliche Rolle spielte
    • Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin in Kombination mit mehreren anderen Zytostatika behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie
  • Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte eine chronische myeloische Leukämie 12,5 Jahre nach der Behandlung mit Mercaptopurin
  • Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (nicht zugelassene Indikation) gemeldet, die mit Azathioprin (das Prodrug von Mercaptopurin) oder Mercaptopurin als Monotherapie oder in Kombination mit TNF-alpha- Antikörpern behandelt wurden
    • diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode
• Makrophagenaktivierungssyndrom
  • Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (nicht zugelassene Indikation)
    • möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung
  • wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Mercaptopurin ist abzusetzen
  • Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind
• Infektionen
  • Patienten, die mit Mercaptopurin alleine oder mit Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen
    • Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen
  • frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden
    • lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden
  • serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden
    • im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden
  • Fälle von neutropenischer Sepsis bei Patienten berichtet, die Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten
• Patienten mit der NUDT15-Variante
  • bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie
  • bei diesen Patienten im Allgemeinen Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind
  • Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca.
    • 10 % bei Ostasiaten
    • 4 % bei hispanischer Bevölkerung
    • 0,2 % bei Europäern
    • 0 % bei Afrikanern
  • engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich
• Überempfindlichkeit, Azathioprin
  • Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf Mercaptopurin sollte abgeraten werden, sein Prodrug Azathioprin anzuwenden, es sei denn, der Patient wurde mittels allergologischer Tests als überempfindlich auf Mercaptopurin bestätigt und negativ für Azathioprin getestet
  • da Azathioprin ein Prodrug von Mercaptopurin ist, müssen Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin in der Anamnese vor Beginn der Behandlung auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Mercaptopurin untersucht werden
• Wechselwirkungen
  • orale Antikoagulanzien
    • wenn orale Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercaptopurin gegeben werden, verstärkte Überwachung der INR (International Normalised Ratio) empfohlen
  • Ribavirin
    • gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Mercaptopurin nicht empfohlen
    • Ribavirin kann die Wirksamkeit von Mercaptopurin reduzieren und die Toxizität verstärken
  • Kombination mit Arzneimitteln, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht
    • Dosis von Mercaptopurin muss möglicherweise reduziert werden
  • Xanthinoxidase-Hemmer
    • Patienten, die mit den Xanthinoxidase-Hemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Metabolismus von Mercaptopurin verringern
• Kinder und Jugendliche
  • für an ALL erkrankte Kinder, die mit Mercaptopurin behandelt werden, Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet
  • Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern < 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf
• Lesch-Nyhan-Syndrom
  • Anwendung von Mercaptopurin oder Azathioprin nicht empfohlen
  • begrenzte Hinweise legen nahe, dass bei Patienten mit der seltenen angeborenen Erkrankung Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Defizienz (Lesch-Nyhan-Syndrom) weder Mercaptopurin noch dessen Prodrug Azathioprin wirksam sind
• UV-Exposition
  • mit Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher
  • Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden
• Einschränkung der Nieren- und / oder Leberfunktion
  • Vorsicht wird bei der Verabreichung von Mercaptopurin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und / oder Leberfunktion empfohlen
  • Verringerung der Dosierung bei diesen Patienten in Betracht ziehen
  • hämatologisches Ansprechen sorgfältig überwachen
• Kreuzresistenz
  • in der Regel Kreuzresistenz zwischen Mercaptopurin und 6-Thioguanin
• spezielle Handhabungs- und Sicherheitshinweise
  • siehe entsprechende Fachinformation