XELJANZ 5 mg Filmtabletten

• rheumatoide Arthritis
  • in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben
  • als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist
• Psoriasis-Arthritis
  • in Kombination mit MTX zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben
• Ankylosierende Spondylitis
  • Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben
• Colitis ulcerosa
  • Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben
• Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
  • Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (Rheumafaktor-positive [RF+] oder -negative [RF-] Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis) und der juvenilen Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Patienten ab 2 Jahren, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen haben
  • Anwendung in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist

• rheumatoide Arthritis; Psoriasis-Arthritis; ankylosierende Spondylitis (AS); Colitis ulcerosa; Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
  • Einleitung und Überwachung der Behandlung von Fachärzten mit Erfahrung in Diagnose und Behandlung der Krankheiten, für die Tofacitinib indiziert ist
    • rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis
      • 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        • entspricht max. Tagesdosis
      • Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat (MTX) nicht erforderlich
      • Umstellung von Tofacitinib 5 mg Filmtabletten auf Tofacitinib 11 mg Retardtabletten und umgekehrt
        • die Umstellung der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten 2mal / Tag auf Tofacitinib 11 mg Retardtabletten 1mal / Tag und umgekehrt kann jeweils am Tag nach der letzten Dosis der jeweils anderen Tablettenart erfolgen
    • Ankylosierende Spondylitis (AS)
      • 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      • Absetzen der Behandlung bei AS
        • verfügbare Daten lassen darauf schließen, dass eine klinische Verbesserung bei AS innerhalb von 16 Wochen nach der Einleitung der Behandlung mit Tofacitinib eintritt
        • eine Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums zu keiner klinischen Verbesserung kommt, sollte sorgfältig abgewogen werden
    • Colitis ulcerosa
      • Einleitungstherapie
        • empfohlene Dosis
          • 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        • Behandlungsdauer: 8 Wochen
          • kein ausreichender Therapieerfolg: Verlängerung um weitere 8 Wochen (insgesamt 16 Wochen)
        • anschließend Erhaltungstherapie: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        • Patienten, die bis Woche 16 keinen Therapieerfolg zeigen
          • Einleitungstherapie beenden
      • Erhaltungstherapie
        • empfohlene Dosis
          • 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        • Patienten mit CU und bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Malignome
          • Dosis 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag nicht empfohlen
            • nur wenn keine geeignete Behandlungsalternative vorhanden
        • CU-Patienten ohne erhöhtes Risiko für VTE, MACE und Malignome
          • wenn das Ansprechen auf 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag nachlässt und der Patient auf andere Behandlungsoptionen, z.B. eine Therapie mit Tumornekrosefaktor (TNF)- Inhibitoren, nicht angesprochen hat
            • ggf. Dosiserhöhung: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
              • so kurz wie möglich halten
            • Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis für den Erhalt des Ansprechens
        • Patienten, die auf die Behandlung mit Tofacitinib angesprochen haben: Kortikosteroide gemäß Behandlungsstandard reduzieren und / oder absetzen
      • erneute Behandlung bei CU
        • Therapieunterbrechung: erneuten Behandlungsbeginn mit Tofacitinib in Betracht ziehen
        • sofern es zu einem Verlust des Ansprechens kam, erneute Einleitung der Therapie möglich: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
        • in klinischen Studien wurde die Behandlung bis zu 1 Jahr lang unterbrochen
        • Wirksamkeit kann durch 8-wöchige Behandlung mit 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag wieder erreicht werden
    • Polyartikuläre JIA und juvenile PsA
      • Kinder und Jugendliche 2 - 18 Jahre
        • 10 - < 20 kg KG
          • 3,2 mg (3,2 ml Lösung zum Einnehmen) 2mal / Tag
        • 20 - < 40 kg KG
          • 4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) 2mal / Tag
        • >/= 40 kg KG
          • 5 mg (5 ml Lösung zum Einnehmen oder eine 5 mg Tablette) 2mal / Tag
          • Umstellung von 5 ml Lösung zum Einnehmen 2mal / Tag auf 5 mg Filmtabletten 2mal / Tag möglich
    • Unterbrechen und Absetzen der Behandlung
      • schwerwiegende Infektion: Behandlung unterbrechen, bis Infektion unter Kontrolle ist
      • dosisbezogene anormale Laborbefunde wie Lymphopenie, Neutropenie und Anämie: ggf. Dosisunterbrechung erforderlich
      • Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung abhängig vom Schweregrad der Laborwertveränderungen
        • niedrige absolute Lymphozytenzahl (ALC)
          • Laborwert (Zellen / mm³): ALC >/= 750
            • Dosis beibehalten
          • Laborwert (Zellen / mm³): ALC 500 - 750
            • anhaltende Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereich bei Routineuntersuchungen)
              • Dosis reduzieren oder Behandlung unterbrechen bis ALC > 750
            • bisher 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
              • Dosisreduzierung auf 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
            • bisher 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
              • Behandlung unterbrechen
            • ALC > 750
              • Wiederaufnahme der Behandlung im klinisch angemessenen Rahmen
          • Laborwert (Zellen / mm³): ALC < 500
            • Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagen durchgeführten erneuten Test bestätigt: Behandlung beenden
        • niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC)
          • Laborwert (Zellen / mm³): ANC > 1000
            • Dosis beibehalten
          • Laborwert (Zellen / mm³): ANC 500 - 1000
            • anhaltende Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereich bei Routineuntersuchungen)
              • Dosis reduzieren oder Behandlung unterbrechen bis ALC > 1000
            • bisher 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
              • Dosisreduzierung auf 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
            • bisher 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
              • Behandlung unterbrechen
            • ANC > 1000
              • Wiederaufnahme der Behandlung im klinisch angemessenen Rahmen
          • Laborwert (Zellen / mm³): ANC < 500
            • Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagen durchgeführten erneuten Test bestätigt: Behandlung beenden
        • niedriger Hämoglobinwert
          • Laborwert (g / dl): Hb-Abfall bis 2 g / dl und ein Hb-Wert von 9,0 g / dl oder darüber
            • Dosis beibehalten
          • Laborwert (g / dl): Hb-Abfall um > 2 g / dl oder Hb-Wert von < 8,0 g / dl (durch Testwiederholung bestätigt)
            • Behandlung unterbrechen bis Hämoglobinwert normalisiert ist
      • kein Einleiten der Behandlung bei
        • Patienten mit absoluter Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) < 750 Zellen / mm³
        • Erwachsenen mit absoluter Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) < 1.000 Zellen / mm³
        • Kindern und Jugendlichen mit absoluter Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) < 1.200 Zellen / mm³
        • Erwachsenen mit einem Hämoglobinwert < 9 g / dl
        • Kindern und Jugendlichen mit einem Hämogllobinwert < 10 g / dl
    • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
      • Halbierung der täglichen Tofacitinib-Gesamtdosis bei Patienten die
        • starke Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (z. B. Ketoconazol) erhalten
        • gleichzeitig mind. 1 Arzneimittel erhalten, das zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z. B. Fluconazol) wie folgt
          • 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
            • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag (Erwachsene, Kinder und Jugendliche)
          • 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
            • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag (Erwachsene)
    • Behandlungsdauer
      • Kinder und Jugendliche
        • Eintreten einer klinischen Verbesserung innerhalb von 18 Wochen
        • Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, bei denen es innerhalb diesen Zeitraums zu keiner klinischen Verbesserung kommt, sorgfältig überdenken

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • > 65 Jahre: keine Dosisanpassung erforderlich
  • > 75 Jahre: Datenlage begrenzt
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelschwer (Child-Pugh-Klasse B)
    • Dosis bei normaler Leberfunktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag
    • Dosis bei normaler Leberfunktion: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
  • schwer (Child-Pugh-Klasse C)
    • Anwendung kontraindiziert
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.); Hämodialyse-Patienten
    • Dosis bei normaler Nierenfunktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 1mal / Tag
    • Dosis bei normaler Nierenfunktion: 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag
      • Dosisreduktion: 5 mg Tofacitinib 2mal / Tag
    • reduzierte Dosis auch nach Hämodialyse beibehalten
• Kinder und Jugendliche
  • polyartikuläre JIA; juvenile PsA
    • Kinder < 2 Jahre
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
      • keine Daten
  • andere Anwendungsgebiete (z.B. Colitis ulcerosa)
    • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
      • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegenüber Tofacitinib
• aktive Tuberkulose (TB)
• schwerwiegende Infektionen, wie z. B.
  • Sepsis
  • opportunistische Infektionen
• schwere Leberfunktionsstörung
• Schwangerschaft
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonie
    • Influenza
    • Herpes Zoster
    • Harnwegsinfekt
    • Sinusitis
    • Bronchitis
    • Nasopharyngitis
    • Pharyngitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tuberkulose
    • Divertikulitis
    • Pyelonephritis (durch E. coli)
    • Cellulitis
    • Herpes simplex
    • virale Gastroenteritis
    • Virusinfektion
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sepsis
    • Urosepsis
    • disseminierte Tuberkulose
    • Bakteriämie
    • Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
    • Pneumokokken-Pneumonie
    • bakterielle Pneumonie
    • Cytomegalievirus-Infektion
    • bakterielle Arthritis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tuberkulose des Zentralnervensystems
    • Kryptokokken-Meningitis
    • Mycobacterium-avium-Komplex-Infektion
    • Enzephalitis
    • atypische mykobakterielle Infektion
    • Staphylokokken-Bakteriämie
    • nekrotisierende Fasziitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • andere mykobakterielle Infektionen
    • Infektionen mit Cryptococcus
    • Appendizitis
    • Histoplasmose
    • ösophageale Candidose
    • multidermatomaler Herpes zoster
    • BK-Virus-Infektionen
    • Listeriose
    • Coccidiomykose
    • Virusreaktivierung
    • aseptische Meningitis
    • Pilonidalzyste
    • Abszess Gliedmaße
    • epidurales Empyem mit
      • Sinusitis und subperiostealem Abszess
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenkrebs
    • nicht-melanozytärer Hautkrebs
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Lymphom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Lymphopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leukopenie
    • Neutropenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Daten aus Spontanberichten
      • Arzneimittel-Überempfindlichkeit
      • Angioödem
      • Urticaria
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyslipidämie
    • Hyperlipidämie
    • Dehydrierung
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Parästhesie
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • venöse thromboembolische Ereignisse
      • Lungenembolien (LE)
      • tiefe Venenthrombosen (TVT)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspnoe
    • verstopfte Nebenhöhlen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Gastritis
    • Dyspepsie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Verschlechterung der Colitis ulcerosa
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lebersteatose
    • erhöhte Leberenzymwerte
    • Erhöhung der Transaminasen
    • erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anormaler Leberfunktionstest
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Akne
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erythem
    • Pruritus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkschwellung
    • Tendinitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Skelettmuskelschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pyrexie
    • Fatigue
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • peripheres Ödem
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Creatinphosphokinase im Blut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhter Blut-Creatininspiegel
    • erhöhter Blut-Cholesterinspiegel
    • erhöhter Lipoprotein-Cholesterinwert niedriger Dichte (LDL)
    • Gewichtszunahme
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bänderdehnung
    • Muskelzerrung

Hinweis zu Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit JIA und juveniler PsA

• Nebenwirkungen stimmten in Art und Häufigkeit mit denjenigen überein, die bei erwachsenen RA-Patienten beobachtet wurden, mit einigen folgenden Ausnahmen, die häufiger bei Kindern und Jugendlichen auftraten
  • Infektionen
    • Influenza
    • Pharyngitis
    • Sinusitis
    • Virusinfektion
  • gastrointestinale oder allgemeine Symptome
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Fieber
    • Kopfschmerzen
    • Husten

• Tabletten zum Einnehmen
• Einnahme mit oder ohne Nahrung
• Patienten mit Schluckenbeschwerden: Tabletten zerkleinern und mit Wasser einnehmen

• aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert
  • nicht bekannt, ob Tofacitinib in die Muttermilch sezerniert wird
  • Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien
  • Tofacitinib wurde in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden

• aus Vorsichtgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Schwangerschaft kontraindiziert
• es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib bei schwangeren Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung und für mind. 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
• tierexperimentelle Studien
  • Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und beeinträchtigte die Geburt und die peri-/ postnatale Entwicklung
• Fertilität
  • keine formalen Studien zur möglichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt
  • tierexperimentelle Studien
    • Tofacitinib beeinträchtigte bei Ratten die weibliche Fertilität, aber nicht die männliche Fertilität

• bei folgenden Patienten sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen
  • Alter von =/> 65 Jahren
  • Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren wie
    • aktuelle Langzeitraucher
    • ehemalige Langzeitraucher
  • Patienten mit Risikofaktoren für Malignome, z. B.
    • bestehendes Malignom
    • Malignom in der Vorgeschichte
• Anwendung bei Patienten =/> 65 Jahre
  • Tofacitinib sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen
    • erhöhtes Risiko für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und Malignome und Mortalität jeglicher Ursache
• Kombination mit anderen Therapien
  • Kombination mit Methotrexat (MTX)
    • in Kombination traten in klinischen RA-Studien häufiger Nebenwirkungen auf als bei der Monotherapie mit Tofacitinib
  • Kombination mit Phosphodiesterase-4-Hemmern
    • in klinischen Tofacitinib-Studien nicht untersucht
  • keine Untersuchungen
    • aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines erhöhten Infektionsrisikos ist die kombinierte Anwendung von Tofacitinib mit folgenden Arzneimitteln zu vermeiden
      • Biologika, wie
        • TNF-Antagonisten
        • Interleukin(IL)-1R-Antagonisten
        • IL-6R-Antagonisten
        • monoklonale Anti-CD20-Antikörper
        • IL-17-Antagonisten
        • IL-12 / IL-23-Antagonisten
        • Integrin-Antikörper
        • selektive Co-Stimulations-Modulatoren
      • starke Immunsuppressiva wie
        • Azathioprin
        • 6-Mercaptopurin
        • Ciclosporin
        • Tacrolimus
• venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
  • schwerwiegende VTE-Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die Tofacitinib einnahmen, einschließlich
    • Lungenembolien (LE), einige davon mit tödlichem Verlauf
    • tiefe Venenthrombosen (TVT)
  • in einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung
    • bei Patienten >/= 50 Jahre mit rheumatoider Arthritis, die mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen
      • wurde ein dosisabhängig erhöhtes VTE-Risiko unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet
    • in einer exploratorischen Post-hoc-Analyse im Rahmen dieser Studie bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren
      • wurden nachfolgende VTE häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patienten beobachtet, die nach 12-monatiger Behandlung D-Dimer-Werte vom 2-Fachen des oberen Normal-Grenzwerts oder mehr (>/= 2× ULN, upper limit of normal) aufwiesen, als bei Patienten, die D-Dimer-Werte < 2× ULN hatten
        • bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten wurde dies nicht festgestellt
          • Interpretation des Ergebnisses ist durch geringe Anzahl an VTE-Ereignissen und die begrenzte Verfügbarkeit von D-Dimer-Testergebnissen eingeschränkt
            • Untersuchung nur bei Studienbeginn sowie in Monat 12 und am Ende der Studie
        • bei Patienten ohne VTE während der Studie waren die mittleren D-Dimer-Werte in allen Behandlungsarmen in Monat 12 signifikant niedriger als bei Studienbeginn
        • D-Dimer-Werte >/= 2× ULN in Monat 12 wurden jedoch bei etwa 30 % der Patienten ohne nachfolgende VTE-Ereignisse beobachtet
          • als eingeschränkte Spezifität der D-Dimer-Untersuchung in der Studie zu werten
  • Dosis von 2mal täglich 10 mg Tofacitinib für die Erhaltungstherapie wird bei Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) und bekannten Risikofaktoren für VTE, MACE und Malignome nicht empfohlen
    • es sei denn, es gibt keine geeignete Behandlungsalternative
  • bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Risikofaktoren für Malignome (siehe auch „schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse [MACE]" und „maligne Erkrankungen")
    • Tofacitinib nur anwenden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen
  • bei Patienten mit anderen VTE-Risikofaktoren als solche für MACE oder Malignome
    • Anwendung mit Vorsicht
  • VTE-Risikofaktoren, die keine Risikofaktoren für MACE oder Malignome sind, umfassen
    • frühere VTE
    • Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen
    • Immobilisation
    • Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie
    • Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung
  • während der Behandlung mit Tofacitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden
  • RA-Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren
    • Untersuchung der D-Dimer-Werte nach etwa 12 Monaten Behandlung sollte in Betracht gezogen werden
    • wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests >/= 2× ULN beträgt
      • ist zu bestätigen, dass der klinische Nutzen die Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung über die Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird
  • Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen
  • bei Patienten mit VTE-Verdacht ist Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet oder Dosierung abzusetzen
• retinale Venenthrombose (RVT)
  • bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden
  • Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen
• schwerwiegende Infektionen
  • Berichte über schwerwiegende und bisweilen tödliche Infektionen bei Patienten unter Tofacitinib-Therapie aufgrund
    • bakterieller Krankheitserreger
    • mykobakterieller Krankheitserreger
    • invasiv-fungaler Krankheitserreger
    • viraler Krankheitserreger
    • anderer opportunistischer Krankheitserreger
  • Risiko für opportunistische Infektionen ist in asiatischen Regionen höher
  • Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Corticosteroide einnehmen, können anfällig für Infektionen sein
  • Tofacitinib-Therapie sollte nicht bei folgenden Patienten eingeleitet werden
    • mit aktiven Infektionen, einschließlich
      • lokalisierter Infektionen
  • Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung abzuwägen bei Patienten
    • mit wiederkehrenden Infektionen
    • mit einer schwerwiegenden oder einer opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte
    • die in Gegenden mit endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben
    • mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen anfällig machen
  • Patienten während und nach der Behandlung engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwachen
  • Behandlung unterbrechen, wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, einer opportunistischen Infektion oder zu einer Sepsis kommt
  • Patienten, bei denen während der Behandlung eine Neuinfektion auftritt, müssen umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind
    • außerdem ist eine angemessene antimikrobielle Therapie einzuleiten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen
  • da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsrate vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten
    • bei Patienten im Alter von =/> 65 Jahren sollte eine Behandlung mit Tofacitinib nur in Betracht gezogen werden, wenn es keine geeignete Behandlungsalternative gibt
  • Infektionsrisiko steigt möglicherweise mit dem Schweregrad einer Lymphopenie
    • für die Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos sollten die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden
  • Kriterien für den Behandlungsabbruch und die Lymphopenie-Überwachung entsprechend der jeweiligen Herstellerinformation beachten
• Tuberkulose
  • Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor Behandlung abzuwägen bei Patienten
    • die Tuberkulose ausgesetzt waren
    • die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose gelebt oder diese bereist haben
  • Patienten sind vor und während der Anwendung von Tofacitinib nach geltenden Leitlinien auf eine latente oder aktive Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen
    • Patienten mit latenter Tuberkulose, die positiv getestet werden
      • sollten vor der Einnahme von Tofacitinib mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden
    • bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte und bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann, und bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber bestehenden Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion
      • vor der Einnahme von Tofacitinib sollte eine antituberkulöse Therapie erwogen werden
    • es wird empfohlen, mit einem in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arzt Rücksprache zu halten, um im Einzelfall zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie für einen Patienten geeignet ist
  • Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose überwachen
    • gilt auch für Patienten, die vor Therapiebeginn negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden
• Virusreaktivierung
  • eine Virusreaktivierung und Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes Zoster) sind bei mit Tofacitinib behandelten Patienten aufgetreten
  • bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, scheint das Auftreten von Herpes Zoster erhöht zu sein bei
    • Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft
    • Patienten mit einer ALC < 1.000 Zellen / mm³
    • Patienten mit langjähriger RA, die zuvor mit 2 oder mehr biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARD) behandelt wurden
    • Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2mal / Tag behandelt wurden
  • Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis ist nicht bekannt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen
  • vor Therapiebeginn mit Tofacitinib sollte eine Untersuchung auf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden
• schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt)
  • bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet
  • in einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die =/> 50 Jahre waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet
  • bei folgenden Patienten sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind
    • bei Patienten =/> 65 Jahre
    • bei Patienten, die aktuelle Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind
    • bei Patienten mit mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren
• Malignome und lymphoproliferative Erkrankung
  • Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen Malignome beeinträchtigen
  • in einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die =/> 50 Jahre waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen:
    • Beobachtung einer erhöhten Inzidenz von malignen Erkrankungen, insb. NMSC, Lungenkarzinom und Lymphom unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren
  • NMSC, Lungenkarzinome und Lymphome
    • Beobachtung auch in anderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung bei mit Tofacitinib behandelten Patienten
  • andere Malignome
    • Beobachtung anderer Malignome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung, darunter, aber nicht ausschließlich
      • Brustkrebs
      • Melanome
      • Prostatakrebs
      • Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • bei Patienten =/> 65 Jahre, Patienten, die aktuelle Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Malignome (z. B. aktuelles oder zurückliegendes Malignom, ausgenommen ein erfolgreich behandelter, nicht-melanozytärer Hautkrebs)
    • Tofacitinib sollte nur angewendet werden
      • wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind
  • bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen
• interstitielle Lungenerkrankung
  • Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte
    • können für Infektionen anfälliger sein
  • Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einige davon mit tödlichem Ausgang, in klinischen RA-Studien und in der Anwendungsbeobachtung von Tofacitinib
    • Rolle der Januskinase(JAK)-Inhibition bei diesen Ereignissen ist nicht bekannt
  • asiatische RA-Patienten unterliegen bekanntermaßen einem höheren Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung
    • bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten
• Magen-Darm-Perforationen
  • Berichte über Fälle von Magen-Darm-Perforationen in klinischen Studien
    • Rolle der JAK-Inhibition bei diesen Ereignissen ist nicht bekannt
  • Tofacitinib mit Vorsicht anwenden
    • bei Patienten mit potenziell erhöhtem Risiko von Magen-Darm Perforationen, z.B.
      • bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte
      • bei Patienten, die gleichzeitig Corticosteroide und / oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel anwenden
  • bei erstmaligem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen abdomineller Komplikationen sind die Patienten unverzüglich zur Früherkennung einer Magen-Darm-Perforation zu untersuchen
• Frakturen
  • Beobachtung von Frakturen bei Patienten, die mit Tofacinitib behandelt wurden
  • Tofacitinib sollte bei Patienten mit folgenden bekannten Risikofaktoren für Frakturen unabhängig von Indikation und Dosierung mit Vorsicht angewendet werden
    • ältere Patienten
    • weibliche Patienten
    • Patienten unter Corticosteroidtherapie
• Leberenzyme
  • Tofacitinib-Behandlung ging bei einigen Patienten mit einer erhöhten Rate von Leberwerterhöhungen einher
  • Vorsicht ist geboten bei der Einleitung einer Tofacitinib-Behandlung von Patienten mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST)
    • besonders dann, wenn Einleitung in Kombination mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln , wie z.B.
      • Methotrexat
  • regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme nach Behandlungsbeginn und sofortige Abklärung von beobachteten Leberenzymanstiegen werden empfohlen
    • um mögliche Fälle einer arzneimittelbedingten Leberschädigung zu erkennen
  • bei Verdacht einer arzneimittelbedingten Leberschädigung
    • Einnahme von Tofacitinib sollte solange unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen worden ist
• Überempfindlichkeit
  • Berichte über Fälle von Arzneimittel-Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit der Anwendung von Tofacitinib nach Markteinführung
    • allergische Reaktionen, einschließlich
      • Angioödem
      • Urticaria
    • schwerwiegende Reaktionen
  • wenn schwerwiegende allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten
    • Tofacitinib unverzüglich absetzen
• Laborparameter
  • Lymphozyten
    • Tofacitinib-Behandlung war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Rate von Lymphozytopenien verbunden
    • bei Lymphozytenzahlen < 750 Zellen / mm³ wurden vermehrt schwere Infektionen beobachtet
    • bei Patienten mit einer bestätigten Lymphozytenzahl < 750 Zellen / mm³ sollte die Behandlung mit Tofacitinib nicht eingeleitet oder fortgeführt werden
    • die Lymphozyten sollten zu Therapiebeginn und danach alle 3 Monate kontrolliert werden
      • Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis der Lymphozytenzahlen entsprechend der jeweiligen Herstellerinformation beachten
  • Neutrophile
    • Behandlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie (< 2.000 Zellen / mm³)
    • bei erwachsenen Patienten mit einer Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen / mm³ und Kindern und Jugendlichen mit einer Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zellen / mm³
      • sollte keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitet werden
    • Kontrolle der ANC
      • bei Therapiebeginn
      • nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung
      • danach alle 3 Monate
    • Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis der ANC entsprechend der jeweiligen Herstellerinformation beachten
  • Hämoglobin
    • Tofacitinib-Behandlung wurde mit einer Abnahme der Hämoglobinwerte in Verbindung gebracht
    • es wird empfohlen, die Tofacitinib-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit einem Hb-Wert unter 9 g / dl und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hb-Wert unter 10 g / dl nicht zu beginnen
    • Kontrolle Hämoglobinwert
      • bei Therapiebeginn
      • nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung
      • danach alle 3 Monate
    • Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis des Hb-Wertes entsprechend der jeweiligen Herstellerinformation beachten
  • Überwachung der Lipidwerte
    • während der Behandlung mit Tofacitinib kam es zu einem Anstieg der Blutfettwerte, wie z.B.
      • des Gesamtcholesterins
      • des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL)
      • des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL)
    • maximale Effekte waren i.A. innerhalb von 6 Wochen zu beobachten
    • 8 Wochen nach Therapiebeginn sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte vorgenommen werden
    • Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden
    • erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Werte im Zusammenhang mit Tofacitinib können mit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlung gesenkt werden
• Impfungen
  • vor Therapiebeginn sollte der Impfstatus aller Patienten, insbesondere von pJIA- und jPsA-Patienten, entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand gebracht werden
  • es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden
    • bei der Entscheidung über die Anwendung von Lebendimpfstoffen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte die vorbestehende Immunsuppression des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden
  • prophylaktische Impfung gegen Herpes Zoster sollte gemäß den Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden
  • Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr biologische DMARD erhalten haben, besondere Aufmerksamkeit schenken
  • wenn der Herpes-Zoster-Lebendimpfstoff gegeben wird
    • sollte nur Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Windpocken oder Patienten, die seropositiv auf das Varicella-Zoster-Virus (VZV) getestet wurden, verabreicht werden
      • sollte die Vorgeschichte von Windpocken als zweifelhaft oder unzuverlässig erachtet werden
        • so wird empfohlen, auf Antikörper gegen VZV zu testen
  • Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte mind. 2 Wochen, vorzugsweise aber 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib erfolgen, oder gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zur Anwendung von immunmodulierenden Arzneimitteln
    • keine Daten vorliegend bezüglich einer Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib
• Hypoglykämie bei Patienten, die aufgrund eines Diabetes behandelt werden
  • nach Einleitung einer Tofacitinib-Therapie bei Patienten, die Arzneimittel gegen Diabetes erhalten haben, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet
  • bei Auftreten einer Hypoglykämie
    • Dosisanpassung der antidiabetischen Arzneimittel könnte erforderlich sein
• gastrointestinale Obstruktion bei nicht verformbarer Retardformulierung
  • Vorsicht geboten bei der Behandlung mit Tofacitinib in retardiert freisetzender Darreichungsform bei Patienten mit vorbestehender schwerer gastrointestinaler Verengung (pathologisch oder iatrogen)
  • in seltenen Fällen Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Strikturen unter der Einnahme von anderen Arzneimitteln mit nicht verformbarer Retardformulierung