Xospata 40 mg Filmtabletten

• Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation

• Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation
  • Allgemeine Hinweise
    • Behandlung sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden
    • vor der Einnahme muss für den Patienten mit der rezidivierten oder refraktären AML das Vorliegen der FMS ähnlichen (like) Tyrosinkinase 3 (FLT3) Mutation (interne Tandemduplikationen [ITD] oder Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne [TKD]) mithilfe eines validierten Tests bestätigt worden sein
    • Behandlung kann nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) wiederaufgenommen werden
    • vor Beginn der Behandlung, an Tag 15 und danach monatlich während der Dauer der Behandlung
      • Überprüfung von Serumchemie, einschließlich der Kreatinphosphokinase
    • vor Beginn der Behandlung, an Tag 8 und Tag 15 des ersten Zyklus sowie vor Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate
      • Aufzeichnung eines Elektrokardiogramms (EKG)
    • gebärfähige Frauen
      • innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung Schwangerschaftstest durchführen
  • empfohlene Dosis
    • initial 120 mg Gilteritinib (= 3 Tabletten) 1mal / Tag
    • Einnahme jeden Tag etwa zur gleichen Zeit
  • Behandlungsdauer
    • so lange fortsetzen, wie ein klinischer Nutzen für den Patienten besteht (oder bis zur nicht akzeptablen Toxizität)
  • Ansprechen kann verzögert auftreten
    • Weiterbehandlung mit der verschriebenen Dosis für bis zu 6 Monate in Betracht ziehen, um ein klinisches Ansprechen zu ermöglichen
    • kein Ansprechen nach 4 Wochen Behandlung (d. h. Patient erreichte keine kombinierte komplette Remission)
      • Dosiserhöhung auf 200 mg Gilteritinib (= 5 Tabletten) 1mal / Tag, sofern verträglich und klinisch erforderlich
  • ausgelassene Dosis
    • Dosis so bald wie möglich am gleichen Tag einnehmen und das übliche Behandlungsschema am nächsten Tag fortsetzen
  • Erbrechen nach der Einnahme
    • keine zusätzliche Dosis einnehmen und gewohntes Behandlungsschema am nächsten Tag fortsetzen

Dosisanpassung

• Symptome eines Differenzierungssyndroms
  • bei Verdacht Kortikosteroidtherapie und hämodynamische Überwachung einleiten
  • Anwendung von Gilteritinib unterbrechen, wenn schwerwiegende Anzeichen und / oder Symptome > 48 Stunden nach Beginn der Gabe von Kortikosteroiden anhalten
  • Behandlung mit Gilteritinib mit derselben Dosis wiederaufnehmen, wenn die Anzeichen und Symptome auf höchstens Grad 2 (mäßig) zurückgegangen sind
• posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
  • Gilteritinib absetzen
• QTcF-Intervall > 500 ms
  • Anwendung von Gilteritinib unterbrechen
  • Gilteritinib-Therapie mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen, wenn QTcF-Intervall in einen Bereich < 30 ms des Ausgangswertes oder auf </= 480 ms zurückgekehrt ist
    • Dosisreduktion von 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 80 mg Gilteritinib 1mal / Tag oder
    • Dosisreduktion von 200 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag
• QTcF-Intervall erhöht um >30 ms beim EKG an Tag 8 des ersten Zyklus
  • Bestätigung mit einem EKG an Tag 9
  • falls bestätigt, Dosisreduzierung auf 80 mg Gilteritinib 1mal /Tag in Betracht ziehen
• Pankreatitis
  • Behandlung mit Gilteritinib unterbrechen, bis die Pankreatitis abgeklungen ist
  • Gilteritinib-Therapie anschließend mit einer reduzierten Dosis wiederaufnehmen
    • Dosisreduktion von 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 80 mg Gilteritinib 1mal / Tag oder
    • Dosisreduktion von 200 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag
• Andere Toxizität Grad 3 (schwerwiegend) oder höher, die vermutlich in Zusammenhang mit Gilteritinib steht
  • Behandlung mit Gilteritinib unterbrechen, bis die Toxizität abgeklungen oder bis auf Grad 1 (gering) zurückgegangen ist
  • Gilteritinib-Therapie anschließend mit einer reduzierten Dosis wiederaufnehmen
    • Dosisreduktion von 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 80 mg Gilteritinib 1mal / Tag oder
    • Dosisreduktion von 200 mg Gilteritinib 1mal / Tag auf 120 mg Gilteritinib 1mal / Tag
• Geplante HSZT
  • Behandlung mit Gilteritinib 1 Woche vor der Verabreichung des Konditionierungsregimes für eine HSZT unterbrechen
  • Behandlung kann 30 Tage nach der HSZT wiederaufgenommen werden, wenn das Engraftment erfolgreich war, der Patient keine >/= Grad 2 akute Graft versus Host Erkrankung (aGvHD) und eine CRc zeigte
    • CRc ist definiert als Remissionsrate aller CR (siehe Fachinformation zur Definition der CR), CRp [erreichte CR mit Ausnahme einer unvollständigen Plättchen Wiederherstellung (< 100 x 10⁹ / L)] und CRi (alle Kriterien einer CR sind erreicht mit Ausnahme einer unvollständigen hämatologischen Wiederherstellung mit verbleibender Neutropenie < 1 x 10⁹ / L mit oder ohne vollständige Plättchen Wiederherstellung)
• Ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Stadium A) oder mittelgradig (Child-Pugh-Stadium B)
    • keine Dosisanpassung
  • schwer (Child-Pugh-Stadium C)
    • Anwendung nicht empfohlen
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht, mittelgradig oder schwer
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz
    • Gilteritinib-Exposition kann erhöht sein
    • Patienten müssen während der Behandlung mit Gilteritinib engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen
  • keine Daten vorliegend
  • Säuglinge (< 6 Monate)
    • aufgrund einer in vitro nachgewiesenen Bindung an 5HT_2B besteht eine mögliche Auswirkung auf die Entwicklung des Herzens

• Überempfindlichkeit gegen Gilteritinib

• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • anaphylaktische Reaktion
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
      • seltene, reversible neurologische Störung, die sich durch rasch zunehmende Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohne assoziierte Hypertonie äußert
      • Symptome klangen nach dem Absetzen der Behandlung ab
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • QT-Verlängerung im EKG
    • Perikarderguss
    • Perikarditis
    • Herzinsuffizienz
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Husten
    • Dyspnoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Differenzierungssyndrom
      • geht mit einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen einher und kann bei Nichtbehandlung lebensbedrohlich oder tödlich sein
      • zu den Symptomen und klinischen Befunden des Differenzierungssyndroms bei mit Gilteritinib behandelten Patienten gehören Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, peripheres Ödem, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung
        • in manchen Fällen gleichzeitig akute febrile neutrophile Dermatose
      • Differenzierungssyndrom trat zwischen einem Tag und bis zu 82 Tagen nach der ersten Anwendung auf und wurde mit oder ohne begleitende Leukozytose beobachtet
      • bei 9 (82 %) von 11 Patienten mit Differenzierungssyndrom bildete es sich nach der Behandlung mit oder Unterbrechung der Verabreichung von Gilteritinib wieder zurück
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Obstipation
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhte Alaninaminotransferase
    • erhöhte Aspartataminotransferase
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
    • alkalische Phosphatase im Blut erhöht
    • Schmerz in einer Extremität
    • Arthralgie
    • Myalgie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • akute Nierenschädigung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ermüdung
    • peripheres Ödem
    • Asthenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Unwohlsein

• zum Einnehmen
  • jeden Tag etwa zur gleichen Zeit
  • zu oder unabhängig von einer Mahlzeit
  • unzerkaut mit Wasser
  • nicht zerbrechen oder zerkleinern

• während der Behandlung und mind. 2 Monate nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden
• nicht bekannt, ob Gilteritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien
  • Gilteritinib und seine Metaboliten wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden und über die Milch in den Geweben der gesäugten Ratten verteilt

• Gilteritinib kann den Fetus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird
• bisher keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gilteritinib bei Schwangeren vorliegend
• Anwendung von Gilteritinib während der Schwangerschaft nicht empfohlen
• Anwendung von Gilteritinib bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, nicht empfohlen
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionsstudien an Ratten zeigten, dass Gilteritinib das fetale Wachstum unterdrückt, zum Tod des Embryos/Fetus führen kann und teratogen ist
• gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
  • für gebärfähige Frauen Schwangerschaftstest 7 Tage vor Beginn der Behandlung empfohlen
  • gebärfähigen Frauen wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Kontrazeption (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate von unter 1 %) anzuwenden
    • nicht bekannt, ob Gilteritinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen kann
      • Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden
  • zeugungsfähige Männer darauf hinweisen, während der Behandlung und mind. 4 Monate nach der letzten Einnahme von Gilteritinib eine wirksame Kontrazeption anzuwenden
• Fertilität
  • keine Daten zur Wirkung von Gilteritinib auf die menschliche Fertilität vorliegend

• Differenzierungssyndrom
  • Gilteritinib mit dem Auftreten eines Differenzierungssyndroms in Zusammenhang gebracht
  • Differenzierungssyndrom geht mit einer raschen Proliferation und Differenzierung von myeloischen Zellen einher
    • kann unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlich sein
  • zu den Symptomen und klinischen Befunde des Differenzierungssyndroms gehören
    • Fieber
    • Dyspnoe
    • Pleuraerguss
    • Perikarderguss
    • Lungenödem
    • Hypotonie
    • rasche Gewichtszunahme
    • peripheres Ödem
    • Ausschlag
    • Nierenfunktionsstörung
  • wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird
    • Einleitung einer Corticosteroidtherapie und einer hämodynamischen Überwachung; bis zum Abklingen der Symptome fortsetzen
  • wenn schwerwiegende Anzeichen und/oder Symptome länger als 48 Stunden lang nach Beginn der Gabe von Corticosteroiden anhalten
    • Anwendung von Gilteritinib unterbrechen, bis der Schweregrad der Anzeichen und Symptome zurückgeht
  • Corticosteroide können nach dem Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden und sollten mind. 3 Tage lang verabreicht werden
    • bei zu frühem Absetzen der Corticosteroidtherapie können die Symptome des Differenzierungssyndroms erneut auftreten
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
  • Berichte über ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom bei Patienten, die Gilteritinib erhielten
  • seltene, reversible neurologische Störung, die sich durch sich rasch entwickelnde Symptome wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit sowie Sehstörungen und neurologische Störungen mit oder ohne gleichzeitige Hypertonie und Bewusstseinsänderungen äußert
  • wenn PRES vermutet wird, ist es durch eine bildgebende Untersuchung, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT), des Gehirns zu bestätigen
  • empfohlen Gilteritinib bei Patienten, die ien PRES entwickeln, abzusetzen
• Verlängerung des QT-Intervalls
  • Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisationszeit (QT-Intervall) im Zusammenhang mit Gilteritinib aufgetreten
    • QT-Verlängerung kann in den ersten drei Monaten der Behandlung mit Gilteritinib beobachtet werden
  • vor Beginn der Behandlung, am Tag 8 und am Tag 15 des ersten Zyklus und vor Beginn der nächsten drei Behandlungsmonate je ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzeichnen
  • Vorsicht bei Patienten mit einer relevanten kardialen Vorgeschichte
  • Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen
    • Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn und während der Behandlung korrigieren
  • Behandlung unterbrechen bei Patienten mit QTcF >500 ms
  • Entscheidung, die Behandlung mit Gilteritinib nach Auftreten einer QT Verlängerung wiederaufzunehmen, sollte auf einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abwägung basieren
    • wenn die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen wird, ist 15 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung und vor Beginn der folgenden drei Behandlungsmonate ein EKG aufzuzeichnen
    • in klinischen Studien trat bei 12 Patienten ein QTcF >500 ms auf
      • bei drei Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und wiederaufgenommen, ohne dass die QT-Verlängerung erneut auftrat
• Pankreatitis
  • Berichte über Fälle eine Pankreatitis
  • Untersuchung und Überwachung bei Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Pankreatitis hindeuten
  • Anwendung unterbrechen und mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen, wenn Anzeichen und Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind
• Wechselwirkungen
  • CYP3A/Pgp-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A/Pgp-Induktoren kann zu einer geringeren Gilteritinib-Exposition und somit zum Risiko einer mangelnden Wirksamkeit führen
    • gleichzeitige Anwendung von Gilteritinib mit starken CYP3A4/Pgp-Induktoren vermeiden
  • starke Inhibitoren von CYP3A und/oder Pgp und/oder Brustkrebs resistentes Protein (BCRP breast cancer resistant protein)
    • beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und Clarithromycin
    • können Gilteritinib-Exposition erhöhen
    • alternative Arzneimittel in Erwägung ziehen, die keine starken Inhibitoren der CYP3A-, P-gp- und/oder BCRP-Aktivität sind
      • wenn keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen existieren, Patienten während der Behandlung mit Gilteritinib engmaschig auf Toxizitäten zu überwachen
  • Gilteritinib kann die Wirkung von Arzneimitteln, die gegen den 5HT_2B-Rezeptor oder unspezifische Sigma-Rezeptoren gerichtet sind, vermindern
    • gleichzeitige Anwendung von Gilteritinib mit diesen Arzneimitteln vermeiden, es sei denn, diese Anwendung wird als unumgänglich für die Versorgung des Patienten erachtet
• Embryofetale Toxizität und Empfängnisverhütung
  • Schwangere müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden
  • gebärfähige Frauen darauf hinweisen, innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Behandlung mit Gilteritinib einen Schwangerschaftstest durchzuführen sowie während der Behandlung mit Gilteritinib und mind. 6 Monate nach dem Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anzuwenden
  • Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich noch eine Barrieremethode anwenden
  • Männer mit gebärfähigen Partnerinnen
    • sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und mind. 4 Monate nach der letzten Einnahme von Gilteritinib eine wirksame Kontrazeption anzuwenden