Yondelis 0.25 mg Plv.f.e.Konz.z.Herst.e.Inf.-Lsg.

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid bzw. von Patienten, bei denen sich die Anwendung dieser Mittel nicht eignet
  • die Wirksamkeitsdaten basieren vorwiegend auf Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom
• in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) indiziert für die Behandlung von Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 0,25 mg Trabectedin (1 ml rekonstituierte Lösung enthält 0,05 mg Trabectedin)

• allgemeine Hinweise
  • Arzneimittel muss unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapien erfahrenen Arztes angewendet werden
  • Einsatz sollte auf qualifizierte Onkologen oder sonstige auf die Gabe von zytotoxischen Substanzen spezialisierte medizinische Fachkreise beschränkt bleiben
  • alle Patienten müssen 30 Min. vor Gabe von PLD (in Kombinationstherapie) oder Trabectedin (in Monotherapie) 20mg Dexamethason i.v. erhalten
    • dies dient nicht nur der antiemetischen Prophylaxe, sondern scheint auch hepatoprotektive Wirkungen zu haben
    • weitere Antiemetika können nach Bedarf gegeben werden
  • Behandlungsdauer:
    • in den klinischen Prüfungen waren keine Grenzen für die Zahl der durchzuführenden Zyklen festgelegt worden
    • Behandlung wurde so lange fortgesetzt wie ein klinischer Nutzen festgestellt wurde
    • in klin. Studien kam Monotherapie bis zu 38 Zyklen lang zur Anwendung, die Kombinationsbehandlung bis zu 21 Therapiezyklen
    • bei mit multiplen Zyklen behandelten Patienten wurden keine kumulativen Toxizitäten beobachtet
• fortgeschrittenes Weichteilsarkom
  • 1,5 mg / m² KOF i.v.
  • Infusionsdauer: 24 Stunden
  • Behandlungsintervall: 3 Wochen
• Ovarialkarzinom
  • 1,1 mg / m² KOF unmittelbar nach PLD 30 mg / m²
  • Infusionsdauer: 3 Stunden
  • Behandlungsintervall: 3 Wochen
  • zur Minimierung des Risikos von PLD-Infusionsreaktionen
    • initiale Dosis in einer Infusionsgeschwindigkeit von max. 1 mg / Min. geben
    • wenn keine Infusionsreaktion: nachfolgenden PLD-Infusionen über einen 1-stündigen Zeitraum geben
• Kriterien, damit eine Behandlung mit Trabectedin möglich ist:
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 / mm³
  • Thrombozytenzahl >= 100.000 / mm³
  • Bilirubin <= obere Normgrenze (ULN)
  • alkalische Phosphatase <= 2,5 ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT beruecksichtigt werden)
  • Albumin >= 25 g / l
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN
  • Kreatinin-Clearance >= 30 ml / Min. (Monotherapie), Serumkreatinin <= 1,5 mg / dl (<= 132,6 µmol / l) oder Kreatininclearance >= 60 ml / min (Kombinationstherapie)
  • Kreatinphosphokinase (CPK) <= 2,5 ULN
  • Hämoglobin >= 9 g / dl
  • Kriterien gelten auch bei erneuter Behandlung, ansonsten Behandlung um 3 Wochen verschieben
    • zusätzliche Überwachung (wöchentlich in den ersten beiden Zyklen und mind. 1mal zwischen den Behandlungen in nachfolgenden Zyklen) der hämatologischen Parameter Bilirubin, alkalische Phosphatase, Aminotransferasen und CPK
    • in allen Zyklen sollte die gleiche Dosis gegeben werden, vorausgesetzt es treten keine Toxizitäten der Grade 3-4 auf und der Patient erfüllt die Kriterien für erneute Behandlung

Dosisanpassung

• während der Behandlung
  • Dosisreduktion für die nachfolgenden Zyklen bei:
    • Neutropenie < 500/mm³ über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion
    • Thrombozytopenie < 25.000/mm³
    • Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN
    • Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) > 2,5 x ULN (Monotherapie) oder > 5 x ULN (Kombinationstherapie), der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat
    • jeglichen Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)
  • Dosisreduktion erfolgt nach nachfolgendem Schema:
    • Weichteilsarkom
      • Trabectedin, Startdosis: 1,5 mg/m²
      • Trabectedin, 1. Dosisreduktion: 1,2 mg/m²
      • Trabectedin, 2. Dosisreduktion: 1 mg/m²
    • Ovarialkarzinom
      • Trabectedin, Startdosis: 1,1 mg/m² / PLD, Startdosis: 30 mg/m²
      • Trabectedin, 1. Dosisreduktion: 0,9 mg/m² / PLD, 1. Dosisreduktion: 25 mg/m²
      • Trabectedin, 2. Dosisreduktion: 0,75 mg/m² / PLD, 2. Dosisreduktion: 20 mg/m²
    • wurde eine Dosis aufgrund einer Toxizität reduziert, wird eine Dosiseskalation in den nachfolgenden Zyklen nicht empfohlen
    • wenn es bei einem Patienten, der klinisch profitiert, in den nachfolgenden Zyklen erneut zu einer dieser Toxizitäten kommen sollte, kann die Dosis weiter reduziert werden
    • bei Auftreten einer hämatologischen Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktoren nach lokal üblicher Standardpraxis gegeben werden
    • sollten weitere Dosisreduktionen notwendig sein, Beendigung der Behandlung in Betracht ziehen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Monotherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. und in Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 m l / Min.:
    • keine Anwendung (fehlende Daten)
  • leichte oder mittelschwere Nierenfunktionseinschränkung
    • angesichts der pharmakokinetischen Eigenschaften von Trabectedin keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion
  • besondere Vorsicht
  • engmaschig überwachen
  • Risiko für Toxizitäten ist erhöht
  • Dosisanpassungen evtl. erforderlich, da die systemische Exposition wahrscheinlich erhöht ist
    • Überwachung der Leberfunktionstests
    • das Risiko einer Hepatotoxizität kann erhöht sein
  • Patienten mit erhöhtem Bilirubin im Serum
    • keine Behandlung mit Trabectedin
• ältere Patienten
  • keine speziellen Studien durchgeführt
  • Plasma-Clearance und Distributionsvolumen von Trabectedin durch das Alter anscheinend nicht beeinflusst, daher sind Dosisanpassungen, die allein auf Alterskriterien basieren, nicht routinemässig empfohlen
• Kinder und Jugendliche
  • keine Anwendung bei Kindern < 18 Jahren mit pädiatrischen Sarkomen (Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit)

• Überempfindlichkeit gegen Trabectedin
• begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion
• kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzin
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • neutropenische Infektion
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sepsis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • septischer Schock
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
    • Leukopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • febrile Neutropenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Panzytopenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypersensitivität
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitverlust / Anorexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydration
    • Hypokaliämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Insomnie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Geschmacksstörung
    • periphere sensorische Neuropathie
    • Synkope *
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Palpitationen *
    • linksventrikuläre Dysfunktion *
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
    • Flush (Gesichtsröte)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kapillarlecksyndrom (teilweise mit tödlichem Verlauf)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspnoe
    • Husten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lungenembolie *
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenödem
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Verstopfung
    • Durchfall
    • Stomatitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspepsie
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhte Alaninaminotransferase
    • erhöhte Aspartataminotransferase
    • erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
    • Hyperbilirubinämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Gammaglutamyltransferase
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberschädigung (schwere), einschl.
      • Ikterus
      • Hepatomegalie
      • schmerzhafte Leber
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberinsuffizienz
    • Leberversagen, einschl.
      • Fällen mit tödlichem Ausgang
  • ohne Häufigkeitsangabe
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • palmar-plantare Erythrodysästhesie (HandHand-Fuß-Syndrom) *
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Alopezie
    • Hyperpigmentation *
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Rückenschmerzen
    • erhöhte Creatininphosphokinase im Blut
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rhabdomyolyse
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue / Abgeschlagenheit
    • Pyrexie
    • Ödem
    • Schleimhautentzündung *
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Reaktion an der Injektionsstelle
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Paravasation Weichteilnekrose
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erhöhtes Creatinin im Blut
    • vermindertes Albumin im Blut
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtsverlust

Legende: * =

• Nebenwirkung nur bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, einschließlich der Daten aus ET743-OVA-301, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 672 Patientinnen, die entweder Trabectedin (1,1 mg/m²) und PLD (30 mg/m²) alle drei Wochen oder PLD (50 mg/m²) alle vier Wochen erhielten, sowie aus der Studie ET743-OVC-3006 mit 576 Patientinnen, die entweder PLD (30 mg/m²) gefolgt von Trabectedin (1,1 mg/m²) alle drei Wochen oder PLD allein (50 mg/m²) alle 4 Wochen erhielten

• Gabe über einen zentralen Venenkatheter empfohlen, da Patienten eine potentiell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln können, wenn Trabectedin über einen peripheren venösen Zugang gegeben wird
• weitere Hinweise s. Fachinformation

• Stillen während der Behandlung und bis 3 Monate danach kontraindiziert
• nicht bekannt, ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht
• tierexperimentelle Studien
  • Übergang von Trabectedin in die Muttermilch bislang nicht tierexperimentell untersucht

• soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
• falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt
  • Patientin muss über potentielle Risiken für den Fetus informiert und sorgfältig überwacht werden
• wenn Trabectedin am Ende der Schwangerschaft angewendet wird
  • das Neugeborene muss sorgfältig auf potentielle Nebenwirkungen hin überwacht werden
• Trabectedin kann schwerwiegende Schädigungen beim ungeborenen Kind hervorrufen
  • wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird (ausgehend vom bekannten Wirkmechanismus)
• keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • müssen während der Behandlung und bis zu 8 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
  • müssen im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
  • sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten
    • genetische Beratung ist in Betracht zu ziehen
• tierexperimentelle Studien
  • Trabectedin passiert bei Verabreichung an trächtige Ratten die Plazentaschranke
• Fertilität
  • Männer im fertilen Alter müssen während der Behandlung und bis 5 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
  • Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben
    • vor der Behandlung sollte Beratung über Konservierung von Eizellen oder Spermien angestrebt werden
      • Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität aufgrund einer Therapie mit Trabectedin
    • genetische Beratung auch empfohlen für Patienten, die für die Zeit nach der Therapie einen Kinderwunsch haben

• Leberfunktionseinschränkung
  • Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Trabectedin beginnen zu können
  • aufgrund der Leberfunktionseinschränkung ist systemische Exposition gegenüber Trabectedin im Durchschnitt etwa doppelt so hoch
    • Risiko für Toxizitäten kann daher erhöht sein
      • Patienten müssen mit klinisch relevanten Lebererkrankungen wie einer aktiven chronischen Hepatitis engmaschig kontrolliert
      • erforderlichenfalls die Dosis anpassen
  • Patienten mit erhöhten Bilirubin-Spiegeln im Serum dürfen nicht mit Trabectedin behandelt werden
• Nierenfunktionseinschränkung
  • Creatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden
  • Trabectedin darf nicht angewendet werden
    • in Monotherapie bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 30 ml / min
    • in Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 60 ml / min
• Neutropenie und Thrombozytopenie
  • sehr häufig Berichte über Neutropenien und Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 im Zusammenhang mit einer Trabectedin-Therapie
  • großes Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl muss angefertigt werden jeweils
    • vor Beginn der Therapie
    • in den 1. beiden Behandlungszyklen wöchentlich
    • im Weiteren dann jeweils einmal zwischen den Behandlungszyklen
  • Patienten, die Fieber entwickeln, sollten unverzüglich einen Arzt konsultieren
    • in diesem Fall sollte sofort mit einer aktiven supportiven Behandlung begonnen werden
  • Trabectedin darf Patienten nicht gegeben werden
    • mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen / mm³ und einer Thrombozytenzahl < 100.000 Zellen / mm³ bei Therapiebeginn
  • wenn eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 Zellen / mm³) länger als 5 Tage lang anhält oder assoziiert mit Fieber oder einer Infektion auftritt
    • Dosisreduktion empfohlen
• Übelkeit und Erbrechen
  • alle Patienten müssen prophylaktisch eine antiemetische Therapie mit Corticosteroiden wie Dexamethason erhalten
• Rhabdomyolyse und schwere CPK-Erhöhungen (> 5 x ULN)
  • Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer CPK > 2,5 x ULN angewendet werden
  • gelegentliche Berichte über Rhabdomyolyse, gewöhnlich in Zusammenhang mit einer Myelotoxizität, schwergradigen Veränderungen bei den Leberwerten und / oder Nieren- bzw. Multiorganversagen
    • wenn bei einem Patienten eine oder mehrere dieser Toxizitäten oder Muskelschwäche bzw. Muskelschmerzen auftreten
      • CPK engmaschig überwachen
  • bei Auftreten einer Rhabdomyolyse
    • müssen unverzüglich supportive Maßnahmen eingeleitet werden wie (je nachdem was indiziert ist)
      • parenterale Hydration
      • Alkalinisierung des Urins
      • Dialyse
    • Behandlung mit Trabectedin muss abgesetzt werden bis sich der Patient vollständig erholt hat
  • Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (z.B. Statine) begleitend mit Trabectedin angewendet werden
    • Risiko einer Rhabdomyolyse kann sich dadurch erhöhen
• Leberfunktionstest (LFT)-Auffälligkeiten
  • Berichte über reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) bei den meisten Patienten
  • Trabectedin darf nicht bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin angewendet werden
  • bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase zwischen den Behandlungszyklen können Dosisanpassungen erforderlich sein
• Reaktionen an der Injektionsstelle
  • es wird dringend empfohlen, einen zentralvenösen Zugang zu benutzen
    • wenn Trabectedin über einen peripheren venösen Zugang gegeben wird
      • Patienten können eine potentiell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln
  • extravasale Verabreichung von Trabectedin kann eine Gewebenekrose hervorrufen, die ein Debridement erforderlich macht
    • kein spezifisches Antidot gegen extravasal verabreichtes Trabectedin vorhanden
    • für den Fall einer Extravasation ist nach der lokal üblichen Standardpraxis vorzugehen
• allergische Reaktionen
  • Meldung von Überempfindlichkeitsreaktionen, sehr selten mit tödlichem Ausgang
    • in Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin allein oder in Kombination mit PLD in Erfahrungen nach der Inverkehrbringung
• kardiale Dysfunktion
  • Patienten sollten auf kardiale Nebenwirkungen oder Herzmuskeldysfunktion überwacht werden
  • Durchführung einer gründlichen Herzuntersuchung, einschließlich der Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition Scan)
    • vor Beginn der Therapie mit Trabectedin
    • danach in Abständen von 2 bis 3 Monaten bis zum Absetzen der Therapie mit Trabectedin
  • erhöhtes Risiko einer kardialen Dysfunktion bei einer Behandlung mit Trabectedin als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin möglich bei Patienten
    • mit einer LVEF unter dem unteren Normalwert (LVEF < LLN)
    • vor einer kumulativen Anthracyclin-Dosis von > 300 mg / m²
    • im Alter > 65 Jahre
    • mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte
      • vor allem jene mit kardialer Medikation
  • Trabectedin sollte abgesetzt werden bei Patienten
    • mit kardialen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, die auf eine Kardiomyopathie hinweisen
    • mit einer LVEF, die unter den LLN fällt (beurteilt als entweder absolute Abnahme der LVEF >/= 15 % oder < LLN mit einer absoluten Abnahme >/= 5 %)
• Kapillarlecksyndrom (CLS)
  • unter Trabectedin Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet
    • teilweise mit tödlichem Verlauf
  • wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie z.B. unerklärliches Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck
    • behandelnder Arzt sollte erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen
  • schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf CLS hinweisen
    • wenn nach Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird
      • behandelnder Arzt sollte Trabectedin absetzen
      • Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der Einrichtung einleiten
• gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln
  • gleichzeitige Gabe von Trabectedin mit wirkstarken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 vermeiden
    • wenn dies nicht möglich ist
      • engmaschige Überwachung muss auf Toxizitäten hin erfolgen
      • Dosisreduktion von Trabectedin muss in Betracht gezogen werden
  • Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizität assoziierte Arzneimittel zusammen mit Trabectedin angewendet werden
    • Risiko einer Lebertoxizität kann sich dadurch erhöhen
  • Gabe von Trabectedin zusammen mit Phenytoin kann Aufnahme von Phenytoin herabsetzen
    • kann zu einer Exazerbation der Krampfneigung führen
    • kombinierte Anwendung von Trabectedin mit Phenytoin nicht empfohlen
  • kombinierte Anwendung mit abgeschwächten Lebendvakzinen nicht empfohlen
    • insbes. kombinierte Anwendung von Trabectedin zusammen mit Gelbfiebervakzin ist kontraindiziert
  • begleitende Anwendung von Trabectedin zusammen mit Alkohol vermeiden
• gebärfähige Frauen
  • müssen während der Behandlung und auch noch bis 8 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
• Männer im fertilen Alter
  • müssen während der Behandlung und bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• ausführlichere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen PLD betreffend sind der entsprechenden Herstellerinformation zu entnehmen